199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199462 B 10 kok, vagy a (Ha) általános képletű transz-(+) vagyis 5aS, 9aS származékok előállítására. Ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát. Az első módszer abban áll, hogy az (I) általános képletíí transz-(±) racemátot rezolváljuk egy rezolváló reagens alkalmazásával, amely lehet d-(-)-borkősav vagy más alkalmas optikailag aktív sav, amely sót képez a transz-(±)-2-helyzetben szubsztituált-6- [1—3 szénatomos alkil (allil) ] -5,5a,6,7,8,9,- 9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin transz - (—)-komponensével. Hasonlóképpen, az ellentétes konfiguráció rezolváló reagensének, például l-(+)-borkősavnak az alkalmazása az 5aS, 9aS sztereoizomer előállítását eredményezi. Előnyösen azonban a rezolválást a (X) vagy (XV) általános képletű biciklusos ketonon hajtjuk végre, és így 4aR, 8aR-l-alkil (vagy allil)-6-oxo-dekahidrokinolint állítunk elő oly módon, hogy (—)-di-^-toluoil-borkősavat használunk, hogy sót képezzünk a 4aR,8aR-ketonnal, vagy (+)-di-j)-toluoil-borkősavat használunk, hogy a 4aS, 8aS ketonnal képezzünk sót. A rezolvált ketont ezután reagáltathatjuk dimetil-formamid-dimetil-acetállal, trisz(dimetil-amino) -metánnal vagy etil-formiáttal, majd dimetil-aminnal, és így (Vb) vagy (Ve) általános képletű 4aR, 8aR-(vagy 4aS, 8aS)-l-alkil(vagy allil)-6- -oxo-7-(diszubsztituált-amino-metilén)-dekahidrokinolint nyerünk, amelyekben R9 és R‘° jelentése az előbbiekben megadott. Az (Vb) vagy (Ve) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk ezután a (VI) általános képletű ve gyű letekkel, amelyekben R1 jelentése az előbbiekben megadott, és így a (II) vagy (11a) általános képletű optikailag aktív származékot kapjuk direkt vagy indirekt módon. A fenti eljárásokban sók keletkezhetnek. Az így nyert só könnyen átalakítható a megfelelő szabad bázissá úgy, hogy a sót vízben oldjuk majd feleslegben adunk hozzá egy vizes bázist (NaOH, Na2C03, stb). A szabad bázis, mivel a bázisos oldatban nem oldódik, elkülönül, és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extrahálhatók. A szerves extraktumot ezután elválasztjuk és szárítjuk. Ezután hozzáadunk egy olyan oldatot, amely egy más, nem toxikus sav egy ekvivalens menynyiségét tartalmazza, és a képződött sót szűréssel vagy az oldószer elpárologtatásával izoláljuk. Alternatív módon, az oldószert eltávolíthatjuk a megszárított szerves extraktumból, és maradékként a szabad bázist kapjuk. A szabad bázist ezután alkalmas oldószerben feloldhatjuk, és a nem toxikus savat oldat formájában hozzáadhatjuk. Előnyben részesített só a sósavval alkotott só, amelyet például úgy készíthetünk, hogy ekvivalens mennyiségű etanolos sósavat adunk a szabad bázis etanolos oldatához, majd az etanoit elpárologtatjuk, és a visszamaradt sót átkristályosítjuk. Kívánság szerint kettős sót is készíthetünk, mint például dihidro-klorid sót, ez esetben sósavgázt vezetünk a szabad 9 6 bázis oldatába telítésig, és a kettős sót a fentiek szerint izoláljuk; Az (I), (II) vagy (Ha) általános képlettel jellemzett vegyületek mindegyikének két vagy több bázikus centruma, van. A legbázikusabb ezek közül az oktahidrokinolin gyűrű amino csoportja. Ez a csoport könnyen képez sókat gyógyszerészetileg elfogadható savakkal. Kevésbé bázikus aminocsoportok is vannak jelen, és ezek a csoportok sókat képeznek a gyógyszerészetileg elfogadható erős szervetlen savakkal, úgymint az ásványi savakkal, vagy erős szerves savakkal, úgymint a p-toluol-szulfonsavval, kettős sókat képezve? Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók így magukba foglalják a mono- és kettős sókat, amelyek szervetlen sókból, úgymint a jelen leírásban korábban felsoroltakból származnak. A találmányt a továbbiakban a következő specifikus példák mutatják be. Kiindulási anyagok és intermedierek A. példa 4 aR,8aR-1 -n-propil-6-oxo-dekahidrokinol in előállítása 10 g (—)-dij>-toluoil-borkősavat 75 ml meleg metanolban oldunk. Az oldatot hozzáadjuk 5,05 g transz-dl-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin 15 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet forrásba hozzuk, és azután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A reakcióelegyet egy éjszakán, át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és efcután a kristályosítást előzőleg nyert kristályok hozzáadásával megindítjuk. A kristályos tartarátot szűréssel izoláljuk, és a leszűrt anyagot metanollal mossuk, a hozam=2,813 g (18,7%) fehér, kristályos .szilárd anyag, amely a 4aR, 8aR-1 -n-propil-6-oxo-dekahidrokinoIinnak a (—) -di-p-toluoil-tartarátját tartalmazza; [aJi5=—107,49° (c=l, MeOH). A sót metanolból átkristályosítva 1,943 g optikailag tiszta sót kapunk, [a]?5=—108,29° (c=l, MeOH). Az így nyert (—)-di-p-toluoil-tartarát sót. híg vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, és a kapott lúgos oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk. A nietilén-dikloridos extraktumot szárítjuk, besűrítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így nyert maradékot desztilláljuk, így egy színtelen olajat kapunk, amely tisztított 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint tartalmaz [aj# = =—88,51° (c=l, MeOH). Más, l-(alkil-allH-benzil- vagy ciano-)-6-dekahidrokinolinokat hasonló módon rezolválhatunk. B. példa 4aS,8aS-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokÍnolin előállítása A transz-(±)-l-n-propÜ-6-oxo-dekahidrokinolin rezolválását a következő eljárás szerint végezzük: 10 g (—)-di-p-toluoil-borkősa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
