199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199462 B •15 percig várunk, hogy a preparálás után nyugalmi állapot beálljon. A következő 4. táblázat mutatja be ennek a vizsgálatnak az eredményeit transz-(±)-2- -amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahid- 5 .31 ro-pirimido[4,5-g] kinolin alkalmazása esetéjjen. A táblázatban az 1. oszlop a dózis szintet, a 2 oszlop az átlagos artériás vérnyomást a standard hibával és a 3. oszlop a szívműködés sebességét (az összehúzódások számát) a standard hibával mutatja. 32 4. táblázat A magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálata Százalékos változás Dózis szint mcg/kg Átlagos artériás vérnyomás xx Szívműködés sebesség 0.1- 4,0 + 0,9- 2,0 ± 0.4 1- 14,8 +_ 1,1- 5,9 + 0,8 10- 46,5 +_ 6 ,8- 29,0 + 2 .3 100- 37,1 + 7,0- 31 ,0 + 4,2 x A változást közvetlenül az injektálás után mérjük. Az artériás vérnyomás alapértéke 181 +^1,0 Hgmm és az átlagos szívműködési sebességé 366 _+ 15 ütés/perc xx 4 SHR-rel kapott átlagérték. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén is hatékonyak a körbenjárási viselkedés befolyásolásában, csak valamivel nagyobb dózis szükséges szignifikáns hatások elérésére. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek a spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását csökkentik, amint ezt a következő kísérlet szemlélteti: Felnőtt hím, spontán (genetikusán) magas vérnyomású patkányokat (spontaneously hypertensive rats: SHR) (Taconic Farms, Germantown, New York), melyek súlya kb 300 g, .nátrium-pento-barbituráttal (60 mg/kg, i.p.) altatunk. A légcsövet kanülözzük, és a patkányok (SHR) szobalevegőt lélegeznek be. A lüktető artériás vérnyomást mérjük egy artéria carotis kanülön keresztül egy Statham transzducer (P 23 ID) alkalmazásával. Az átlagos artériás vérnyomást úgy számítjuk ki, hogy a cfiastolss vérnyomáshoz hozzáadjuk a pulzus nyomás 1/3-át. A szív működése sebességét (az összehúzódások számát) egy kardiotachométerrel követjük nyomon, amelyet a sziszetolés vérnyomás vezérel. Gyógyszeroldatokat adagolunk intravénásán egy katéteren keresztül, amelyet egy combi vénába helyezünk el. Az artériás vérnyomást és a szívműködés sebességét egy többcsatornás oszcillográffal (Beckman, R511A model) regisztráljuk. Ezen felül a transz-(dt)-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5- -g] kinolin és transz-(—)-szeteroizomerjei hatékony aktivátorai a kolinergiás idegsejteknek 40 a patkány striátum szövetében, mivel megemelik abban az acetil-kolin koncentrációkat. Egy transz-(±)- vagy transz-( —)-2-amino-4-( megengedetten szubsztf tuá It ) -6-a I kil (vagy allil)-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin 45 vagy annak sója (az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek) befolyásolni képes a hímnemű emlősök szexuális viselkedését, amint ezt a következő kísérlettel illusztráljuk: 50 Olyan hím patkányokat használunk kísérlethez, melyeknek legalább 5 perc szükséges az ejakuláció eléréséhez. A viselkedési vizsgálatokat azzal indítjuk el, hogy a viselkedési 55 vizsgálatra alkalmas térbe egy szexuálisan fogékony (szexuálisan aktív stádiumban lévő) nőstény patkányt engedünk be, és a vizsgálatot leállítjuk az ejakulációt követően közvetlenül a hímpatkány első párosodási kísérőn lete után. A következő viselkedési indexeket mérjük. Viselkedési index Definíció 1. A párosodási ki- A nőstény beengedésétől az sérlet látencia első párosodási kísérletig ideje (mount la- eltelt idő. 65 tency: ML) 17
