199461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolizin és -pirido(1,2-a)pirimidin-propánsav-származékok előállítására
HU 199461 B A találmány tárgya eljárás az angiotenzinátalakító enzimet („ACE") bénító új vegyületek előállítására, Különösen a 3-karboxi-oktahidro-5-oxo-6-indolizin-propánsavak és a rokon oktahidropirido[l,2-a]piridinvegyületek hasznos ACE-bénítók. A találmány szerinti enzimgátló szerek vérnyomáscsökkentő anyagok és ezért magas vérnyomás és a túlságosan magas angiotenzin II szintre visszavezethető patológiás körülmények, valamint olyan betegségi állapotok kezelésére használhatók, ahol az értágítás előnyös lehet. Az angiotenzin I dekapeptidet — melyet korábban hipertenzinnek és angiotoninnak neveztek — az ACE angiotenzin II oktapeptiddé alakítja át. Az átalakító ACE enzim az angiotenzin I C-terminális hisztadil-leucil-részét hasítja le és így angiotenzin II képződik. Az angiotenzin II hatásos érszükítő anyag, mely közvetlenül a mellékvesére hatva stimulálja az aldoszteron-felszabadulást [M. Bodanszky, M.A. Ondetti, „Peptide Synthesis", John Wiley, New York, 1966, 215—223. oldal; és Pumpus, „Angiotensin", Renal Hypertension, I. Page, J. McCubbin szerkesztők (Yearbook Medical Publishers, Chicago, IL, 1968), 62— 68. oldal], Angiotenzin I a renin fehérjebontó enzim hatására képződik az angiotenzinogén szubsztrátból. A renin-angiotenzin rendszer szerepét a hipertenzió kórokában már sokat vizsgálták (lásd. például 1. Med. Chem. 24/4, 355—361 (1981) és az ott idézett irodalmat). Az A 58365 A-faktorként és A58365 B-faktorként ismert A, illetve B képletű ACE-bénítókat — melyeket a Streptomyces chromofuscus NRRL 15098 tenyésztése útján állítunk elő — a megfelelő perhidroszármazékokká, 3-karboxi-oktahidro-5-oxo-6-indolizinpropánsavakká és 4-karboxi-oktahiro-6-oxo-7-pirido[l,2-a]piridinpropánsavakká, és a dezoxi- és dekarboxi-hidrogenolízis termékekké, és az utóbbi perhidro-termékeivé hidrogénezzük. A kapott hidrolízis- és hidrogenolízis-termékek hasznos vérnyomáscsökkentő anyagok, különösen az A-faktor hidrogenolízise útján kapott dezoxi-A-faktor. Az A58365 A-faktor és B-faktor egyes acil- és szulfonilszármazékait szintén előállítjuk a dezoxi-A-faktor és dezoxi-B-faktor közbenső termékeiként. A találmány szerint az (1) általános képletű 3-karboxi-oktahidro- (és tetrahidro)-5- -oxo-6-indolizinpropánsavak, a 4-karboxi-oktahidro-6-oxo-7-pirido [ 1,2-a] piridinpropánsavak és ezek hidroxi- és észterszármazékai — ahol Y a általános képletű csoportot vagy -CH2- -CH(R2)- általános képletű csoportot jelent, melyben R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot; R4 hidrogénatomot vagy hidroxicsoportot jelent, n =1 vagy 2; X jelentése hidrogénatom vagy COOR, általános képletű csoport; 1 R és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy ha X COOR, általános képletű csoportot jelent, R4 nem jelenthet hidroxilcsoportot, valamint azzal a kikötéssel, hogy ha Y a általános képletű csoport, n értéke 1 — hasznos ACE-bénítók. A 3-dekarboxi-oktahidro-(és tetrahidro)-5-oxo-6-indolizinpropánsavak és észterszármazékaik (2) általános képletűek, ahol Y’ jelentése e általános képletű csoport vagy f képletű csoport; R2’ hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent; R az (1) általános képletnél megadott jelentésű. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (5) általános képletű vegyületet — ahol R, R, és n jelentése a fenti és R7 hidrogénatomot vagy 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, katalitikus úton redukálunk. A fenti képletekben az „1—4 szénatomos alkilcsoport" meghatározás egyenes és elágazó láncú szénhidrogéncsoportokra, mint metil-, etil-, n-propl-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportra vonatkozik. A „2—5 szénatomos alkanoilcsoport" meghatározás acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoportot jelent. Azokat az (1) általános képletű vegyületekét, melyekben n=l, 3-karboxi-tetrahidro- (Y=a általános képletű csoport) vagy -oktahidro- (Y=h általános képletű csoport) -5-oxo-6-indolizin-propánsavaknak (R és R,= =H) nevezzük. Kényelmi okokból e vegyületeket mint az A58365 A-faktor hidrogénezési termékeit és dezoxi-termékeit említjük meg. Az A-faktor hidrogénezése útján kapott vegyületek közé tartozik az (la) képletű tetrahidrodezoxi-A-faktor (3-karboxi-tetrahidro-5-oxo-6-indolizinpropánsav), az (lb) képletű tetrahidro-A-faktor (3-karboxi-8-hidroxi-oktahidro-5-oxo-6-indolizinpropánsav) és az (le) képletű dezoxi-A-faktor (3-karboxi-tetrahidro-5-oxo-6-indolizinpropánsav). Az (1) általános képletű vegyületeket, melyekben n=2, szabályszerűen 4-karboxitetrahidro- (Y=a általános képletű csoport) vagy -oktahidro- (Y=h általános képletű csoport) -6-oxo-7-(pirido[l,2-a] piridin)-propánsavaknak nevezzük. Az indolizinpropánsavakhoz hasonlóan e vegyületeket az A58365B-faktor hidrogénezési termékeinek nevezzük A tetrahidrodezoxi-B-faktor (4-karboxi-oktahidro-6-oxo-7-pirido [ 1,2-a] piridinpropánsav az (ld) képlettel adható meg. A tetrahidro-B-faktor (4-karboxi-9-hidroxi-oktahidro-6-oxo-7-pirido [ 1,2-a] piridinpropánsav) az (le) képlettel szemléltethető. A dezoxi-B-faktor (4-karboxi-tetrahidro-6-oxo-7-pirido(l,2-a] piridinpropánsav az (lf) képlettel írható le. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
