199457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxiránszármazékok előállítására
HU 199457 B 1 A találmány tárgya eljárás új (II) általános képletü gyógyászatilag aktív szulfid-, szulfoxid- és szulfon típusú vegyületek intermedierjeinek előállítására. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletü vegyületek intermedierjeit állítjuk elő, amely képletben n jelentése 0, 1 vagy 2, R1 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 9—20 szénatomos alkenilcsoport, R2 jelentése adott esetben szubsztituált karboxil- vagy karboxi-1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1-2-szer szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens adott esetben védett hidroxilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport, továbbá nitrilcsoport, vagy tetrazolilcsoport, -COR6 általános képletü csoport lehet, — ahol R6 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy aminosavmaradék, előnyösen glicilcsoport, vagy -NR2 általános képletü csoport, — ahol mindkét R7 jelentése lehet hidrogénatom, valamint az alkilcsoport szubsztituense lehet még — NHR8 általános képletü csoport, — ahol R8 jelentése lehet hidrogénatom vagy védőcsoport, vagy adott esetben védett aminosavmaradék, azaz SR2 együtt előnyösen ciszteinil, ciszteinil-glicinil, vagy glutationilcsoportot képezhet, R3 jelenthet hidrogénatomot, karboxilcsoportot, 2—3 szénatomos alkoxikarbonil-, adott esetben védett tetrazolilcsoportot, nitrilcsoportot és -CONH2-csoportot. A találmány tárgya eljárás (II) általános képletü vegyületek, amelyekben R1 jelentése adott esetben szubsztituált 1 —15 szénatomos csoport, 1—3-alkadienil- és R3 jelentése háromszorosan fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport előállítására. Előállíthatok a R13CH2P+Br“R13 általános képletű foszfoniumsó Wittig-reakciójával, ahol R13 jelentése 7—11 szénatomos alkilcsoport. A reakciót bázis, pl. butillítium jelenlétében yégezzük (IV) általános képletü aldehiddel. (1. reakcióvázlat). A reakciót rendszerint inert szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban hajtjuk végre —80—Ó°C-ig terjedő hőmérsékleten. A (IV) általános képletü vegyületeket (III) általános képletü vegyületekből állíthatjuk ejő formil-meiilén-trifenil-foszforánnal történő reagáltatással. A (III) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletü epoxialkoholt oxidálószerrel, pl. krórii-trioxiddal oxidálunk piridinben. Az (V) általános képletü vegyületeket sztereospecifi-2 2 kus formában állíthatjuk elő és mivel a szférikus konfigurációt megőrzik, az oxidáció során (III) általános képletü aldehidet, majd a (IV) általános képletü vegyületet kapjuk és így a sztereospecifikus (I) általános képiéül vegyület előállításához alkalmazhatjuk ezt a módszert. Az (V) általános képletü vegyületeket (VI) általános képletü a 1 ki 1 - a 1 kohol ból állíthatjuk elő és epoxidálószerként pl. titánizopropoxid-t-butil-peroxidot használhatunk L vagy D trietiltartarát jelenlétében és így a fenti E olefinnel az S,S vagy R,R epoxidot kapjuk. Ha a kiindulási anyagként a Z-olefint használjuk, akkor a megfelelő S, R és R,S sztereoizomer keletkezik. A (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő benzaldehidből állíthatjuk elő, egy szintézissel, amely magában foglalja a malonsavval történő reakciót. Ebből kapjuk a fahéj-sav-származékot, majd egy oxalilkloridos kezeléssel a savkloridot és ezt követi egy reakció pl. lítium-tri-t-butoxi-alumíniumhid riddel. 1. példa a) 3-/3- (2-trifenil-metil -2H-tetrazol-5-il ) -fenil/-2-propenol ((VI) általános képletü vegyület) 2,02 g 3-/3- (lH-tetrazol-5-il)-fenil/-2-propenol 50 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 1,5 ml trietilamint, majd 2,8 g száraz trifenilkiórmetánt adagolunk vízmentes diklórmetánban. Az oldatot szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 50 ml vízzel és 50 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványbarna viszkózus olajat kapunk, amely állás hatására krémszerű szilárd anyagként kristályosodik. b) (2S,3S)-3-/3- (2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil/-2,3-oxidopropanol ((V) általános képletü vegyület) 1,85 g L-(4-)-dimetil-tartarátot adunk 10 ml vízmentes diklórmentánban cseppenként 3,1 ml titán (IV)-izopropoxid 30 ml vízmentes diklórmetánnal készített kevert oldatához —25°C-on nitrogén áramban. Az oldatot 10 percig keverjük és hozzáadunk 4,5 g 3-/3-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il) -fenil/-2-propenol 20 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát, majd 6,7 ml 3,7 mólos t-butil-hidrogénperoxid toluolos oldatát, mindkét adagolás —20-----25°C-on történik. A halvány narancs színű oldatot állni hagyjuk jégszekrényben 3 óra hosszat. A kevert oldathoz 50 ml 10%-os vizes borkősavat adunk, az elegyet egy óra hosszat keverjük, leszűrjük és elválasztjuk. A dlklórmetános réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sárga olajat kapunk. Ezt az olajat széntetrakloridban feloldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halvány-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
