199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199456 B 1 - [di- (3-klór-fenil) -metil] -4- [1 -(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, 1- [di-(4-klór-fenil)-metil] -4- [l-(2-fenil-5- -met il-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, 1 - [di-(4-fluor-fenil)-metil] -4- [ 1 - (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, 1 - [1 - (4-klór-fenil) -1 - (fenil)-metil] -4 - [1 - -(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil - -propil] -piperazin-trihidroklorid, 1 - (2,2-difenil-etil ) -4-[ 1 - (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid, 1 - (4,4-difenil-butil) -4- [ 1 - (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-metil-propil] -piperazin-trihidroklorid. 4H) Az R3 helyén izopropilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása A jelen példa A)-G) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, azonban kiindulási anyagként az A) szakasz szerinti eljárásban a 2-kIór-propán helyett 1- klór-etán, klór-metán, 2- klór-bután alkalmazásával a megfelelő vegyületeket kapjuk, ahol R3 jelentése etil-, metil-, illetőleg butilcsoport; ennek értelmében az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1 -difenil-meti 1 -4- [1 -(2-fenil-5-metil-1H-imidazol-4-il) -propil] -piperazin-trihidroklorid, 1 -difenil-meti 1-4- [ 1 -(2-fenil-5-metil- 1H-imidazol-4-il) -etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 -difenil-meti 1-4- [1 -(2-fenil-5-metil-l H - -imidazol-4-il) -2-metil-butil] -piperazin-trihidroklorid, 1 - (4,4-difenil-butil) -4-[ 1 - (2-fenil-5-metil- lH-imidazol-4-il)-2-metil-butil] -piperazin-trihidroklorid, 1- [1- (4-klór-fenil)-1 - (fenil) -metil] -4 - [1 -- (2-fenil-5-metiI-lH-imidazol-4-il)-propil] - -piperazin-trihidroklorid, 1 -difenil-metil-4- [1 - (2-(4-metil-fenil)-5- -etil-1 H-imidazol-4-il )-propil] -piperazin-trihidroklorid, 41) Olyan (1) általános képletü vegyületek előállítása, ahol m jelentése 3. A jelen példa A)-H) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, azonban kiindulási anyagokként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületeket alkalmazzuk, így a megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol m jelentése 3. 5. példa 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil] -piperazin előállítása A) 4-metil-benzonitril 99%-os etanollal készített oldatát 3 mólekvivalens mennyiségű száraz sósav-gázzal telítjük, majd a kapott 29 16 reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és az anyalúgot éjszakán át —18°C-os hűtőbe tesszük, az ily módon ismét kivált csapadékot újra szűrjük, majd az egyesített csapadékokat 30°C-on éjszakán át vákuumban szárítjuk. Termékként a (15) általános képletnek megfelelő 4-metil-benzolkarboxi-imidát-hidrokloridot kapjuk. Hozam: 78%. B) A jelen példa A) szakasza szerint előállított terméket részletekben keverés közben ammóniával telített metanolba adagoljuk olyan arányban, hogy 1 kg A) szakasz szerinti termékhez 1 liter metanolt számítunk. Az A) szakasz szerinti termék lassan feloldódik és az oldatot éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegy térfogatát az oldószer vákuumban történő elpárologtatása útján 2/3-ával csökkentjük. A visszamaradt oldatot háromszoros mennyiségű izopropil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet szűrjük és a csapadékot 50°C-on éjszakán át szárítjuk. Termékként a (XVI) általános képletnek megfelelő 4-metil-benzolkarboxi-imidamidot kapunk. Hozam: 90%. C) A jelen példa B) szakasza szerint előállított termék 1 mólját 2 liter 99%-os etanolban oldjuk, majd 1,1 mól butándiont csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük és ezen a hőfokon 20 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk 30°C-ra lehűlni és utána porított N-(difenil-metil)-piperazint adagolunk hozzá részletekben. Az adagolás befejezése után 1 liter vizet, 1,5 ekvivalens nátrium-hidroxidot 12n oldat alakjában és 1,1 ekvivalens lítium-bromidot adunk hozzá. Az oldatból az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrt oldatot 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A forralás befejzése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és a csapadék 1 kg-jára számítva 3 liter, 60:40 arányú etanol és víz elegyéhez adjuk. Az így kapott oldatot 70°C-ra melegítjük 1 óra hosszat, majd hagyjuk szobahőmérsékletre kihűlni. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban 80°C-on éjszakán át szárítjuk. Termékként 1 -difenil-metil-4- (2- (4-metil-fenil ) -5-metil-1H -imidazol-4-il)-metil]-piperazint kapunk. Hozam: 88%. D) A jelen példa C) szakasza szerint előállított szabad bázis trihidroklorid-sóját úgy állítjuk elő, hogy a C) szakasz szerinti szabad bázist 1 mólra számítva 1,1 liter 99%-os etanolban oldjuk, majd lassan 1 mól ín sósav-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot szűrjük, majd 60°C-ra melegítjük. Lassú adagolás közben 250 ml 12n sósav-oldatot adunk az elegyhez, majd lassan —10°C-ra lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban 100°C-on 48 óra hosszat szárítjuk. Termékként 1-difenil-metil- [(2-(4-metil-fenil)-5- -metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin-trihidrokloridot kapunk. Op.: 204—205°C. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
