199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199456 B 23 1 -difenil-metil-4- [2-(2-(2-klór-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 -difenil-metil-4- [2-(2-(4-metoxi-fenil)-5- -metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 -difenil-metil-4- [2- (2- (3-metoxi-fenil) -5- -metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 -difenil-metil-4 - [2-(2- (2-metoxi-fenil) - -5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1-difenil-metil-4- [2- (2- (2-metil-fenil)-5- -etil-1 H-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 -difenil-metil-4- [2-(2- (4-metil-fenil )-5- -t-butil-1 H-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 -difenil-metil-4- [2- (2- (4-metil-fenil) -1H-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 3D) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén hidroxicsoportot tartalmazó m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 jelentésű, g helyén változó jelentésű és R4, illetőleg R® helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (1) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása A jelen példa A) és B) szakaszai szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként az N-(difenil-metil)-piperazin helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: N- [di-(2-klór-fenil) -metil N- [di- (3-klór-fenil) -metil N- fdi- (4-klór-fenil)-metil N- [di- (4-fluor-fenil) -meti-piperazin,-piperazin,-piperazin, ] -piperazin, N- [di- (4-klór-fenil) -1 - (feni! ) metil] -piperazin, N- (2,2-difenil-etil) -piperazin, N- (4,4-difenil-butiI) -piperazin, ilyen módon termékként az alábbi vegyüle-tplfpt líííniuk' 1 - [d?J(2-klór-fenil) -metil] -4- [2-(2-fenil-5-metil-l H-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1- [dis (3-klór-fenil)-metil] -4-[2-(2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 - [di- (4-klór-fenil) -metil] -4- [2- (2-fenil-5- -metil-1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 - [di- (4-fluor-fenil)-metil] -4- [2- (2-fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroktorid, 1 - [ (4-klór-fenil ) -1 - (feniI ) -metil] -4-[2-(2- -fenil-5-metii-l H-imidazol-4-il) -2-hidroxi - -etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 -(2,2-difenil-etil)-4- [2- (2-f enil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid, 1 - (4,4-difenil-butil) -4-[2-(2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] -piperazin-trihidroklorid. 3E) Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 1 vagy 2 jelentésű és R1, R2, R4, R5, illetőleg q helyén változó jelentésű (1) általános képletű vegyületek trihidroklorid-sóinak előállítása A jelen példa C) és D) szakaszai szerinti 5 eljárással az alábbi (1) általános képletű vegyületeket — ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, m jelentése 2 és n jelentése 1 vagy 2 — állítjuk elő: 1 - [(4-klór-fenil )-l - (fenil) -metil]-4- [3- (2- 10 -fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-3-hidroxi - -propil] -piperazin-trihidroklorid, amelynek előállításához a jelen példa A) szakasza szerinti kiindulási anyagként 2-fenil-4-(3-bróm-propanoil)-5-metil-IH - imidazolt alkalma- 15 zunk, l - (2,2-difenil-etil ) -4-[2-(2-(4-metil-fenil ) - -5-metil-1 H-imidazol-4-il)-2-hidroxi-etil] - piperazin-trihidroklorid. 3F) Az m helyén 3 jelentésű (1) általános 20 képletű vegyületek előállítása A jelen példa A)-E) szakaszai szerinti eljárásokat követjük, de kiindulási anyagként a piperazin-vegyületek helyett a megfelelő diazepin-vegyületeket alkalmazuk, ilyen 25 módon olyan (1) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol m jelentése 3. 4. példa l -difenil-metil-4 - [ 1 -(2-fenil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-2-metil-propil] -piperazin és 30 származékainak előállítása 4A) Az Rl helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot és R3 helyén izopropilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek előállítása 35 35 g (0,45 mól) 2-klór-propánt 10,8 g (0,45 mól) magnéziumot tartalmazó 100 ml dietil-éterhez adunk. Ezután a reakcióelegyhez 55,8 g (0,3 mól) 2-fenil-4-formil-5-metil-lH-imidazol 100 ml tetrahidrofuránnal ké- 40 szített oldatát adjuk, majd az így kapott elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk, ezután lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 100—100 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. Az oldószer elpárologtatósa után a kapott maradékot etanolból átkristá- 45 lyosítjuk, így 40 g 2-fenil-4-(1 -hidroxi-2-metil-propil ) -5-metil- 1H- imidazolt kapunk. Hozam: 58%. Op.: 214°C. 4B) Az R3 helyén izopropilcsoportot és az 50 R'\ illetőleg R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek előállítása A jelen példa A) szakasza szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagja ként a 2-fenil-4-formil-5-metil-lH-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: 2- (3-metil-fenil ) -5-metil-4-formi 1-1 H-imidazol, 2-(2-metil-fenil) -5-metil-4-formil-l H-imidazol, 60 2 -(4-t-butil-feniI)-5-metii-4-formil -1H --imidazol, 2-(3-t-butil-fenil) -5-metil-4-formil- 1H - -imidazol, 2-(2-t-butiI-fenil)-5-metil-4-formil-lH - 65 -imidazol, 24 13
