199455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos amidok és imidek diazinil-piperidin-származékainak előállítására
HU 199455 B előállítására, amelyekben X jelentése etiléncsoport és Y és Z jelentése a fent megadott, egy (IV) általános képletű ciklusos amid/ /imid vegyületet — ahol X etiléncsoport és Y a fenti — egy (X) általános képletű, ahol Q jelentése a fent megadott, vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű terméket — ahol X etiléncsoport és Y a fenti — katalitikusán redukáljuk, majd a kapott (II) általános képletű terméket — ahol X etiléncsoport és Y a fenti — egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol Z és Q jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, vagy d) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X etiléncsoport és Y a fenti, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol Z és Q jelentése a fenti, reagálhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értelmi szintet javító hatását első vizsgálatként „lelépés passzív elkerülési válasz" vizsgálatban elektrokonvulzív sokk indukált amnézia megfordító hatásosság meghatározásával mutattuk ki (lásd: Banfis és munkatársai, J. Pharmacol. Meth., 8,255(1982); Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23,457(1972); és McGaugh és Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology, 8,139(1965)). Ilyen esetekben aktivitást mutató referencia anyagokat, mint például pramiracetam-ot, piracetam-ot, aniracetam-ot stb. alkalmaztunk, amelyeket a memória folyamatok befolyásolására és Alzheimer kór kezelésére alkalmaznak. A vizsgálatban 12 állatnak adagoltuk a vizsgált anyagot, majd az adagolás után 30 perccel az állatokat betanítottuk, hogy a lábukat érő sokk elkerülése érdekében mozdulatlanok maradjanak. Az állatoknak a betanítás után közvetlenül elektrokonvulzív sokk kezelést adtunk. Huszonnégy óra eltelte után megvizsgáltuk, hogy az állatok menynyit őriztek meg a betanított viselkedési szokásokból; bármely állat, amely lelépés nélkül 300 másodpercnél hosszabb ideig az emelvényen marad, úgy tekintendő, mint amelyik megőrizte a passzív elkerülési válasz emlékét. összehasonlításra két állatcsoportot alkalmaztunk; az egyik csoportnak a hordozóanyagot adagoltuk és elektrokonvulzív sokkot alkalmaztunk; a másik csoportnak a hordozóanyagot adagoltuk és hamis elektrokonvulzív sokkot alkalmaztunk. A vizsgált vegyületet aktívnak tekintjük az adott dózis adagolása esetében, amennyiben az átlagos statisztikus lelépési készség nagyobb, mint az elektrokonvulzív sokkban részesített kontroll (plecebo kontroll) csoporté és nem különbözik statisztikusan a hamis elektrokonvulzív sokkban részesített kontroll csoportétól. A vizsgált vegyületet közbenső aktivitásúnak tekintjük az adott dózisszint alkalmazása mellett, amennyiben a vele kezelt állatcsoport statisztikus értékei eltérnek mindkét kontroll csoport értékeitől. Az összehasonlíthatóság érdekében minden hatóanyagot szub-5 4 kután adagolás alkalmazásával vizsgáltunk, de a találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek orális adagolás esetében is aktívak, Is aktivitásuk .csak kismértékben különbözik a hatóanyag szubkután alkalmazásakor kifejtett aktivitástól. Ebből a szempontból különösen előnyös találmány szerinti eljárással előállított vegyüljetek: az 1-[(1- -/2-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil] -2-pirrolidinon, ai 1-[(l-/2-klór-4-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon, az !-[(I-/6- -klór-2-pirazinil/-4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon és a különösen az 1-[ ( l-/2-trifluor-metil/-4-pirimidinil)-4-piperidinil)-metil]-2- -pirrolidinon. Az, hogy szubkután és orális adagolás esetében is hasonló hatásosságű a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag jelentős adagolási előny és a hatóanyagokat előnyösen különbözteti meg a szakirodalomban korábban leírt anyagoktól. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított anyag nem bomlékony savas közegben, ami gyártását, formálását, szállítását és tárolását, valamint adagolását előnyössé teszi. összefoglalva a találmány szerinti eljárással előállított anyagok értelmi szintet javító hatással rendelkeznek és különösen alkalmasak felismerés és memória javító hatás kifejtésére. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adagolását és dózis határait a referencia vegyület a piracetam; Reisberg és munkatársai, Drug Development Research, 2,475-480 ( 1982) ; Weng és munkatársai, Rational Drug Therapy, 17(5), 1—4 (1983); Reisberg és munkatársai, „Psychpatology in the Aged", Editors, Cole és Barrett, Raven Press, New York, p.243-245 (1980); valamint a pramiracetam; Butler és munkatársai, J. Med. Chem., 27,p. 684-691(1984) adagolásához és dózishatáraihoz hasonló módon végezzük, illetve állapítjuk meg. Azon túlmenően, hogy az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók mint felismerést javító hatóanyagok, vagy mint a központi idegrendszer enyhe stimulánsai, ezek a vegyületek alkalmasak az elektrokonvulzív sokk kezelés során létrejövő amnézia megelőzésére is. Ez a hatás lehetővé teszi, hogy ne csak a memória normál életkornak megfelelő szinten tartására és szenilitás elleni szerként alkalmazzuk, hanem az elektrokonvulzív sokk által eredményezett amnézia elleni védekezésben is használjuk. Az elektrokonvulzív sokk kezelést bizonyos idegbetegek, különösen depressziós betegek, esetében alkalmazzák, akik a szokásos farmakológiái kezeléssel nem gyógyíthatók. Kimutatták, hogy ez az elektrokonvulzív sokk kezelés a betegekben nem kívánt amnéziás mellékhatást okoz. A farmakológiai vizsgálatok szerint elektrokonvulzív sokk által okozott amnézia elleni védelemben aktív találmány szerinti vegyületek a pszichiátriai kezelésben 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
