199454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199454 B

gyet ezután lehűtjük, áz oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk. A maradékot etil-acetáthan oldjuk, és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk,'az eluálást toluol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

2,17 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga kristályos anyagként, olvadáspontja 95— 98°C.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vTM« cm'1: 3450, 3310 (NH) és 1675 (-C02-); Tömegspektrum (Cl) m/e: 583 (Mi"+1).

583 (M++1),

344 (M+—(benzidril-azetidinil-oxi) és

167 (+CH(fenil)2).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13) Ô ppm:

1,08; 1,26 (6H, 2Xdublett, J=6 Hz);

2,35 (3H, szingulett);

2,63 3,06, 3,50, 3,62 (4H, 4Xtriplett, J=8 Hz);

4,26 (1H, szingulett);

4,87—5,04 (3H, multiplett);

6,04 (1H, széles szingulett);

6,11 (2H, széles szingulett);

7,1—8,17 (14H, multiplett).

A kapott szabad bázist benzol és hexán elegyébői átkristályosítva halványsárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 120— 124°C.

A szabad bázist 1,2-dimetoxi-etán és hexán elegyébői átkristályosítva szintén halványsárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 162,5—Í64,5°C. A kristályok NMR-spéktrumuk alapján ekvimoláris mennyiségű 1,2-dimetoxi-etánt tartalmaznak. Ezeket a kristályokat 100°C felett, csökkentett nyomáson szárítva kapjuk a kívánt, cím szerinti vegyületet sárga kristályos anyag formájában, olvadáspontja 158—160°C.

A fenti módon kapott, 120—124°C, illetve 158—160°C olvadáspontú kristályok NMR-spektrumuk alapján azonosak a szabad bázissal.

Elemanalízis eredmények a C33H34N406 öszszegképlet alapján: számított: C=68;03% H=5,88%;

N=9,62%;

talált: C=68,36%; H=5,94%;

N=9,20% (szabad bázis) G=68,49%; H=5,71%; N=9,62% (benzol és hexán elegyébői átkristályosítva); C=67,94%; H=5,71%; N=9,63% ( 1,2-dímetoxi-etán és hexán elegyébői átkristályosítva és 100°C-on csökkentett nyomáson szárítva).

33

b) Dihidrogén-klorld-só előállítása

0,87 g a) lépésben előállított szabad bázis 20 ml kloroformmal készült oldatába 5 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson bepárolva .eltávolítjuk.'

.0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk di(hidrogén-klorid)-sója formájában, halványsárga kristályos anyagként, -olvadáspontja 118—120°C.

infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Vma* cm * :

3400, 3280 (NH) és 1685 (-C02-); Tömegspektrum m/e:

583 (M++1),

539 (M+—CH(CH3)2 és

167 (+CH(fenil)2);

Elemanalízis eredmények a C33H36N406C12 összegképlet alapján: számított: C=60,46%; H=5,53%; N=8,55%;

talált: C=60,59%; H=5,81%;

N=8,44%.

2— 18. példa

Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

2. példa

3- (l-BenzhidriI-3-azétidinil)-5-metil-2-amino-6-metil-4-(3-nitfo-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát,

olvadáspont: 88—92°C.

3. példa '

3- ( 1 -BenzhIdril-3-azetidinil ) -5-hexil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di (hidrogén-klorid), olvadáspont: 106—108°C.

4. példa

3- ( 1 -Benzhidril-3-azetidinil) -5- (2-metoxi-etil)-2-amino-6-metil-4-(3-nitro- fenil ) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 83—85°C.

5. példa

3-( i - Benzhidr il-3-azetídinil ) -5-cinnamil-2- -amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-hidrát, olvadáspont: 114—U7°C.

6. példa

3- ( 1 -Benzhidrïl-3-azetidinil) -5-cÍklohexiI-2- -amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro- piridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid). olvadáspont: 113—114,5°C.

7. példa

3-(1-Benzhidr il-3-azetidinil ) -5-izopropi 1-2- -amino-4- (2,3-dikIór-fenil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 100—102°C.

8. példa

3- (1-Benzhidril-3-azetidinil) -5‘izopropil-2- -amino-4-(2-klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikárboxilát, olvadáspont: 85—88°C.

34

&

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65