199454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199454 B ul a 4., illetve 5. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal. A fenti reakcióvázlatok képleteiben Ar, n, R’, R1, R2a és R2* jelentése a fent megadott. A 4. reakcióvázlat Bl) reakciólépésében egy (Via) általános képletű vegyületet diketénnel reagáltatunk, majd a kapott (IX) általános képletű aceto-acetát-vegyü letet a B2) reakciólépésben egy Ar-CHO általános •képletű aldehiddel reagáltatjuk, a (11a) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett körülmények között. Az 5. reakcióvázlat Cl) reakciólépésében egy R-OH általános képletű alkoholt ciaoo-ecetsavval reagáltatunk, majd a C2) reakciólépésben a kapott (X) általános képletű ciano-acetátot ammóniával vagy ammóniumsóyai reagáltatjuk, a (Illa) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett körülmények között. A fenti eljárásokkal előállított (la) és (Ib) általános képletű vegyületek számos sztereoizomer formában létezhetnek, például optikai izomerek formájában, a molekulájukban lévő több aszimmetriás szénatom, például a dihidro-piridin-gyűrü 4-es helyzetében, vagy az észterezőcsoport alkoholmaradékában lévő aszimmetriás szénatom következtében. Bizonyos alkoholmaradékok esetén geometriai izomerek, (cisz- vágy transz-izomerek) szintén kialakulhatnak. Az egyes izomereket néhány esetben sztereospecifikus szintetikus eljárásokkal állíthatjuk elő, vagy azokat ismert módon az izomerek elegyéből izolálhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított dihidro-piridin-származékok kalcium-antagonista, és vérnyomáscsökkentő aktivitással rendelkeznek, amelyet az alábbiak szerint mutathatunk ki. 1. Kalcium-antagonista aktivitás Izolált patkány-aortát kalciummentes, nagy káliumtartalmú Krebs-Henseleit-oldatban szuszpen.dálunk, 37°C-on. Az aorta összehúzódási válaszát 10~5—10~2' mól/1 koncentrációjú kalcium-klorid hatására izometrikus átalakító segítségével feljegyezzük. Meg-29 5 10 15 határozzuk az aorta dózis-hatás-görbéjét á vizsgált vegyület nélkül, illetve 5 nmól/1 koncentrációjú vizsgált vegyület jelenlétében. A vizsgált vegyület hozzáadása a dózis-hatás-30 A vizsgálandó vegyületek jelentős jobbratoiódást okoztak a dózis-hatás-görbében, például az 1—11. számú vegyület (lásd? 1. táblázat), azaz az 1. példa szerint előállított vegyület, a nifedipinnel* összemérhető hatást mutatott, és a hatás időtartama is kiváló volt 2. Vérnyomáscsökkentő aktivitás vizsgálata A vizsgálatot 15 hetes, spontán hiperte'nzív SHR-patkányokon végezzük, az alábbiak szerint.-görbét jobbra tolja el, és az eltolódás mérté ke a Ca++-blokkoló aktivitás mértékétől függ Az állatokat 50 mg/kg dózisban intraperi- 2Q toneálisan adott nátrium-pentobarbitállal altatjuk és a hasi aortába polietilén kanütt illesztünk Weeks és Jones [J. R. Weeks és J. A. Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 104, 646—648 (I960)] módszere szerint. A kanül 2g másik végét, amely az állat testét a nyaknál hagyja el, a nyakhoz rögzítjük. A fenti műtét után körülbelül egy héttel, amikor az állat már teljesen felépült a beavatkozás okozta stresszből, az aortába vezetett kanül szabad végét egy vérnyomásmérőhöz kötjük, és tuda- 30 tos, bénulásmentes és zavartalan állapotban közvetlenül mérjük az állat vérnyomását és szívritmusát. A vérnyomást és a szívritmust folyamatosan mérjük, és miután stabilizálódott (körülbelül 1 óra múlva) az állandósult 3® értékeket kontroli-értékként feljegyezzük. Ekkor az állatoknak orálisan adagoljuk a 8. táblázatban feltüntetett dózisokban a vizsgálandó vegyületet, 0,3 vegyes%-os vizes karboxi-metil-celiulóz-oldatban szuszpendál« va. A vizsgálandó vegyület beadása után 24 órán keresztül 15 percenként mérjük az állat vérnyomását és szívritmusát. A fenti vizsgálatot az 1 — 11., 1—59., 1 — 45 68., 2—8. és 3—8. számú vegyületekkel (lásd 1., 2. és 3. táblázat), valamint nifedipinnel és nikardipinnel is elvégeztük, a kísérleti eredményeket a 8. táblázatban ismertetjük. 8. táblázat: (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása Vegyület száma Kísérlet száma Dózis (mg/kg p.o. ) 12 órás , terület T ^ max (óra) T0,5 ( óra) 1-11. 1. 1.-184 6,0 10,4 1-11. 1. 3-334 5,0 12,7 1-59. 7, 1-203 6,0 12,0
