199453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199453 B 4 Előnyös, ha savmegkötőszert, mint például trietil-amint, diazabiciklo-bázisokat vagy kálium karbonátot is alkalmazunk. A hidrolízist egyszerűen végrehajthatjuk szobahőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten bázis, pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy savak, mint pl. sósav vagy kénsav segítségével. A kiinduló anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek szintén újak, és például az A reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő, ahol W jelentése halogénatom és R! jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók, amelyek ismert módon állíthatók elő és ismert módon alkalmazhatók. Alkalmazhatók például orálisan vagy parenterálisan, például por, tabletta, kapszula, kenőcs, injekció, szirup, folyadék, szemcsepp, kúp, stb. formájában. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 2.6- Diklór-3,5-dinitro-toluol 24,2 g 2,6-diklór-toluol 100 ml koncentrált kénsavval készült elegyéhez hozzáadunk 30 ml füstölgő salétromsavat (d=l,52), 20 perc alatt, erős keverés közben, cseppenként. Az elegyet tovább keverjük 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd jeges vízre öntjük, és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk 400 ml etanolból átkristályosítjuk, és így 34,34 g cím szerinti terméket kapunk halványzöld tűk formájában, op.: 131 — 132°C. Elemanalízis (%)-a C7H4CI2N204 képletre: számított: C 33,49, H 1,61 N 11,16 talált: 33,49 1,52 10,95 2 2. példa 2.6- Difluor-3,5-dinitro-toluol 4,7 g kálium-fluorid 30 ml vízmentes DMSO-val készült szuszpenziójához részletekben hozzáadunk 5,0 g 2,5-diklór-3,5-dinitro-toluolt, és az elegyet 30 percig 90 és 100°C közötti hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 100 ml jeges víz és 50 ml benzol elegyére öntjük, erősen keverjük, majd leszűrjük. A maradékot benzollal mossuk, a szíírletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és vízzel mossuk. A szerves fázishoz vizes kálium-karbonát-oldatot és aktív szenet adunk erősen keverjük, majd leszűrjük. A szörletet elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, és így 2,74 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga tűk formájában, op.: 81—82°C. Elemanalízis a C7H4F2N204 képlet alapján: számított: C 38,54%, H 1,85%, N 12,84%; talált: 38,54 1,80 12,70. 3 3. példa 2,4-Difluor-3-metil-5-nitro-anilin 16,8 g 100 mesh szemcseméretű vaspor 140 ml vízzel készült szuszpenziójához erős keverés közben 50°C-on lassan hozzáadunk 3 ml koncentrált sósavat. Ezután hozzákeverünk 90 ml forró etanolt, és hozzáadunk részletekben 21,8 g 2,6-difluor-3,5-dinitro-toluolt, 55 és 56°C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt. Az elegyet 55 és 60°C közötti hőmérsékleten további 1 1/2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 3,48 g nátrium-hidrogén-szulfátot, és további 30 percig keverjük ugyanazon a hőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 100 ml benzolt, és 10 percig keverjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és az anyagot benzollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vízzel elegyítjük, és aktív szenet adunk hozzá, alaposan elkeverjük, és leszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fáz st benzollal újra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, így 11,82 g cím szerinti terméket kapunk halványbarna kristályok formájában. A terméket vizes etanolból átkristályosítjuk, így sárgás barna prizmás kristályokat kapunk op.: 106—107°C. Elsmanalízis a C7H6F2N202 képlet alapján: számított: C 44,69%, H 3,22%, N 14,89%; talált: 44,74 3,16 14,98. 4. példa 3-Bróm-2,6-difluor-5-nitro- toluol 67.6 g vízmentes réz-bromid és 37,5 g tere-butil-nitril 50 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyéhez erős keverés közben, 60—65°C-on, 20 perc alatt hozzáadjuk 45,65 g 2,4 dif!uor-3-metil-5-nitro-anilin 100 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyét. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd vizes sósavoldatra öntjük (koncentrált sósav és víz aránya 2:1), és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, és így 32,86 g cím szerinti terméket kapunk, forr. pont: 100—117°C/I5 Hgmm. 5. példa 5-Bróm*2,4-dií!uor-3-metil-anilin 26.6 g 100 mesh szemcseméretű vaspor 60 ml vízzel készült szuszpenziójához erős keveiés közben, 50°C-on lassan hozzáadunk 4 ml koncentrált sósavat. Hozzákeverünk 120 ml forró etanolt, majd cseppenként, 30 perc alatt, 75—78°C-on hozzáadunk 40 g 3-bróm-2,6-difluor-5-nitro-toluolt. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldhatatlan anyagot Celite rétegen leszűrjük és forró etanollal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 400 ml jeges vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot hexánból átkristályosítjuk, és így 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
