199452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dibenzo- és piridobenzazepinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására

HU 199452 B

készített oldatához cseppenként hozzáadunk 34 ml (0,055 mól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot keverés közben, nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten. A keletkező elegyet 1 óra hosszat keverjük 40°C-on, és utána —60°C-on cseppenként hozzáadunk 6,16 g (0,36 mól) etil-1 -metil-4-piperidin-karboxilátot. Az elegyet 30 percig keverjük —60°C-on és utána 25°C-ra engedjük felmelegedni. A reakcióelegyhez gyorsan hozzáadunk vizes ammónium-klorid-oldatot, a szerves réteget elkülönítjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel felvesszük, hígított hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat MgS04 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket ezután gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, eluáló szerként diklór-metán/metanol-elegyet használunk. Az eluátumból 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázisként.

Op. 210°C.

IR (cm-1) : 3185, 1705, 1650.

MS (C.I.) : 335 m/e [M+HJ +

Analízis C2|H22N202 képletre: talált: C 75,67; H 6,62; N 8,36%;

számított: C 75,42; H 6,63; N 8,38%.

NMR ô (CDCI3): 1,35—2,85 (9H, m); 2,10 (3H, s); 4,76 (1H, s) ; 7,06—

7,49 (7H, m); 7,98 (1H, m);

9,03 (1H, széles s).

A bázisként kapott vegyületet hidrokloridsóvá alakítjuk alkoholos hidrogénklorid-oldat hozzáadásával.

Op. (acetonitril) : 350,1°C.

ÍR (cm-1): 3180, 1710, 1660.

MS (C.I.) : 371 m/e [M+H] +

Analízis C2) H23C1N202 képletre: talált: C 67,92; H 6,23; N 7,32; Cl 9,45%;

számított: C 68,00; H6.25; N 7,55; Cl 9,56%. NMR Ő (D20): 1,56-2,31 (5H, m); 2,79 (3H, s); 2,5—3,63 (4H, m); 5,29 (1H, s); 7,09-7,84 (8H, m). A fent leírt módon járunk el és a következő vegyületeket állítjuk elő megfelelő dibenzazepinonokból kiindulva. - 1 -klór-6,11 -dihidro-11 - [ ( 1 -metil-4-piperidinil )-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on

(2) vegyület Op. 205°C.

IR (cm-1): 3183, 1715, 1660 MS (C.I.) : 369 m/e [M+H] +

Analízis C2,H2iC1N202 képletre:

. talált: C 68,40; H 5,78; N 7,61; Cl 9,68%;

számított: C 68,38; H 5,74; N 7,60; Cl 9,61%. NMR 6 (CDCI3) : 1,3—3 (9H, m) ; 2,15 (3H, s) ;

5,6â (1H, s); 7—7,66 (6H, m); 6 (1H, m); 10,16 (1H, széles s).

2-klór-6,11 -dihidro-11 - [ ( 1 -metil-4-piperidinil )-karbonil] -5H-dibenz[b,e] azepin-6-on

(3) vegyület Op. 184—185°C.

13

IR (cm"1): 3183, 1715, 1660 MS (C.I.) : 369 m/e [M+H] +

Analízis C21H2IC1N202 képletre talált: C 68,30; H 5,72; N 7,55; Cl 9,70%;

5 számított: C 68,38; H 5,74;. N 7,60; Cl 9,61 %. NMR ő (CDCI3): 1—3 (9H, ni); 2,10 (3H, s);

4,73 (1H, s); 6,8-7,7 (6H, m); 7,98 (1H, m); 9,6 (1H, széles s).

10 1 -f luor-6,11 -dihidro-11 - [ ( 1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on

(4) vegyület Op. 167°C.

IR (cm-1): 3183, 1720, 1660 15 MS (C.I.) : 353 m/e [M+H] +

Analízis C21H2(FN202 képletre: talált: C 70,78; H 5,95; N 7,80%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR ô (CDCI3): 1,4—2,5 (7H, m); 2,12 (3H, 20 s); 2,69 (2H, m); 5,31 (1H,

s); 6,7—7,6 (6H,m); 7,94 (1H, m),9,31 (1H, széles s). 10-klór-6,l 1-dihidro-11 - [( 1 -metil-4^piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz[b,e] azepin-6-on 25 (5) vegyület Op. 150°C.

IR (cm-1): 3183, 1710, 1655 MS (C.I.): 369 m/e [M+H] +

Analízis C2,H2tClN202 képletre:

__ talált: C 67,68; H 5,77; N 7,21; Cl 9,58%;

M számított: C 68,38; H 5,74; N 7,59; -Cl 9,61 %. NMR ő (CDCI3): 1,5—2,5 (7H, m); 2,19 (3H, s); 2,74 (2H, m); 5,72 (1H, s); 7,0—7,6 (5H, m); 7,60 ~ (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,64

(1H, széles s).

10-f luor-6,11 -dihidro-11 - [ ( 1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on

(6) vegyület 40 Op. 223°C.

ÍR (cm-1): 3183, 1720, 1655 MS (C.I.) : 353 m/e [M+H] +

14

45

50

55

Analízis C2|H2,FN202 képletre: talált: C 71,10; H 6,05; N 7,85%;

számított: C 71,57; H 6,00; N 7,95%.

NMR Ő (CDCI3): 1,4—2,5 (7H, m); 2,17 (3H, s); 2,72 (2H, m); 5,37 (1H, s); 7,0—7,4 (6H, m); 7,80 (1H, m); 8,78 (1H, s). 10-metil-6,l 1 -dihidro-11 - [ ( 1 -metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on

(7) vegyület Op. 198°C.

IR (cm-1): 3183, 1710, 1660 MS (C.I.) : 349 m/e [M+H] +

Analízis C22H24N202 képletre: talált: C 75,43; H 6,77; N 7,70%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

60 NMR ô (CDCI3): 1,4—2,9 (9H, m); 2,18 (3H, s); 2,50 (3H, s); 5,16 (1H, s); 6,9—7,4 (6H, m); 7,81 (1H, m); 9,00 (1H, s).

1,4-dimetil-6,l 1 -dihidro-11 - [( 1 -metil-4-piperidini))-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on

8