199451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199451 B 19. példa (65. sz. vegyölet) 2- [{1 - [ (3-Tienil )-karbonil] -piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolln-f umarát a) 3-Tiofén-karbónsav-klorid 50 ml tionil-kloridhoz 5,12 g (44 mmól) 3-tiofén-karbonsavat adunk, a keverékét 2 órán át forrási hőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk, és az utóbbit bepároljuk. A kapott 5 g maradékot közvetlenül használjuk a következő műveletben. b) 2- [{1- [ (3-Tienil)-karbonil] -piperidin-4- -il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 4.6 g (20 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-metil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint és 3,06 ml (22 mmól) trietil-amint 46 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz környezeti hőmérsékleten 20 ml diklór-metánban oldott 2,5g (17 mmól) 3-tiofén-karbonsav-kloridot adunk, majd az elegyet 48 órán át keverjük. Ha a reakció meg nem ment végbe, az elegyhez ismét hozzáadunk 2,5 g (17 mmól) savkloridot és 3 ml (22 mmól) trietil-amint 20 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet még 1 óráig keverjük, vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol 98:2 elegyet használva. A kapott 3 g (8,8 mmól) bázist diklór-metán és etanol elegyében oldjuk, és hozzáadunk 100 ml etanolban oldott 1 g (8,8 mmól) fumársavat. Az oldószereket lepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Végül 3,3 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 174—Í77°C. 20. példa (74. sz. vegyület) 2- [{1 -( T rif luor-acetil )-piperidin-4-il}-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid 2,3 g (10 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 1,4 ml (10 mmól) trietil-amin és 100 ml tetrahidrofurán °C-ra lehűtött keverékéhez cseppenként 50 ml tetrahidrofuránban oldott 2,3 g (11 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. 20°C-ra hagyjuk felmelegedni, és a keverést 20 órán át folytatjuk. A keveréket átszűrjük, a szűrletet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, átszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 1.7 g olajos, maradékot kapunk, amely kikristályosodik. Hidrokloridsóját 0,1 n izopropanolos sósavoldat hozzáadása útján állítjuk elő és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 195—196°C. 21. példa (19. sz. vegyület) 2- [{1- [(3-Metil-fenil)-karbonil] -piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-f umarát a) 4-Piperidin-metanol Mechanikus keverőrendszerrel és hűtővel ellátott 4 literes háromnyakú lombikba be15 mérünk 28,5 g (0,75 mól) lítium-alumínium-hidridet és 1,2 liter tetrahidrofuránt. A kapott szuszpenzióhoz 1,2 liter tetrahidrofuránban oldott 117,9 g (0,75 mól) etil-4-piperidín-4-karboxilátot adunk, és az elegyet 20°C- on 6 órán át keverjük. Lehűtjük 0°C-ra, majd egymást követően 22 ml vizét, 22 ml In nátrium-hidroxid-oldatot és 46 ml vizet hozzáadva hidrolizáljuk. Az elegyet 30 percig 20°C-on keverjük, majd átszűrjük, a csapadékot tetrahidrofuránnal, majd éterrel mossuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepárolva 84,4 g olajat kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben. b) [ 1-(3-Metil-benzoil)-piridin-4-il] -metil-3-metil-benzoát Argonatmoszféra alatt 3 literes háromnyakú lombikba bemérünk 42,25 g (0,367 mmól) 4-piperidin-metanolt és 430 ml 1,2-diklór-etánt és 82 g (0,81 mól) trietil-amint, majd 125,2 g (0,81 mól) 3-metil-benzoil-kloridot adunk hozzá. A keveréket 4,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, ismét hozzáadunk 8,2 g (0,08 mól) trietil-amint és 12,5 g (0,08 mól) 3-metil-benzoil-kloridot, és az elegyet még 3 óráig melegítjük. Leszűrjük, a sókat — a trietilamin és a felszabadult sósav reakciójában keletkező trietil-ammónium-kloridokat, amelyek a klórozott oldószerben oldhatatlanok, a termékveszteség minimálisra csökkentés? érdekében — 1,2-diklór-etánnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot izopropanol/etil-acetát 1:1 elegyből átkristályosítjuk. 80 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 80—83°C. c) 1 - (3-Metil-benzoil) -4-piperidin-metanol 80 g (0,23 mól) 1-f (3-metil-benzoil)-pipe-ridin-4-il]-metil-3-metil-benzoát 400 ml etanollal készült oldatához 75 ml etanol és 75 ml víz elegyében oldott 12,76 g (0,23 mól) kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 20°C-on 3 óráig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 53 g alkoholt kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben. d) [ 1 - (3-Metil-benzoil) -piperidin-4-ilJ -metil-4-metil-benzolszulfonát 52 g (0,22 mól) l-(3-metil-benzoil)-4-piperidin-metanol 100 ml piridinnel készült oldatához 53,3 g (0,28 mól) 4-metil-benzolszulfonil-kloridot adunk 60 ml piridinben oldva. Az elegyet 20°C-on 4 óráig keverjük, majd jégre öntjük. Diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist lOn vizes sósavoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepárolva 70 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 68—70°C. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
