199446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléndioxi-fenantrén- és sztilbén-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199446 B csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A vizes fázist 1500 ml etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos fázisból a csapadékot kikeverjük, majd még 2X1500 ml etil-acetáttal kikeverjük. A szerves fázisokat egyesítjük és 2X500 ml vízzel mossuk. Ezután az etil-acetátos oldatot 4X750 ml 2%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk, a lúgos-vizes oldat pH-értékét tömény sósavval 4—3-ra beállítjuk és 4X1000 ml etil-acetáttal ismét kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 3X750 ml vízzel mossuk. A mosott szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk (fürdőhőmérséklet kb. 30°C). A 8-metoxi-vegyület kitermelés 3,1 g. Az olvadáspont bomlás közben 285°C. Tisztítás céljából a terméket etil-acetátból átkristályosíthatjuk. A kapott vegyületet a 4. példában leírt módon hidrolizáljuk. A cím szerinti vegyület azonos a 4. példában előállítottal. 6. példa l-KarboxÍ-3,4-metiléndioxi-8-hidroxi-fenantrén 17,335 g (0,05 mól) l-bróm-3,4-metiléndioxi-8-metoxi-fenantrént feloldunk 180 ml vízmentes éterben és nitrogéngáz alatt lehűtjük —72°C-ra. A reakcióelegybe óvatosan 40 ml, 1,55 mólos (0,061 mól) n-butil-Iítiumot fecskendezünk, majd egy órán belül szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldatot azonnal szilárd széndioxidra öntjük, és éjszakán át reagálni hagyjuk. Víz hozzáadása után az elválasztott vizes fázist 2X100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat jeges fürdőn és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszivatjuk és vízzel semlegesre mossuk. Az n-butil-lítiumból származó vajsav eltávolítására a csapadékot 2—3-szor vízzel felforraljuk, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. 9,0 g (58,0%) 8-metoxi-vegyületet kapunk, (olvadáspontja bomlás közben 285°C amelyet a 4. példában leírt módon alakítunk a cím szerinti vegyületté. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű metilén-dioxi-fenantrén- és sztilbénszármazékok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására — a képletben 1 11 R, metoxi- vagy etoxicsoport, R2 és R3 mindegyike hidrogénatom vagy R, etoxi- vagy hidroxicsoport, R2 és R3 együtt egy szén-szén kötést jelentenek, azzal jellemezve, hogy (III) képletű 6-bróm-piperonil-bromidot trifenil-foszfinnal vízmentes oldószerben reagáltatunk, a kapott (IV) képletű foszfóniumsót o-metoxi-benzaldehiddel vagy o-etoxi-benzaldehiddel erős bázis jelenlétében reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű sztilbén-bromidot — R, metoxi- vagy etoxicsoport — a) — fémcianiddal, előnyösen réz-cianiddal poláris, aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban a megfelelő nitrillé alakítjuk, és a nitrilt (I) általános képletű savvá — R, metoxi- vagy etoxicsoport, R2 és R3 hidrogénatom — hidrolizáljuk, vagy b) — n-butil-lítiummal és széndioxiddal (I) általános képletű savvá — R, metoxi- vagy etoxicsoport, R2 és R3 hidrogénatom — alakítjuk, vagy c) — ultraibolya besugárzással egy (VI) általános képletű fenantrén-származékká — R, metoxi- vagy etoxicsoport —, majd fémcianiddal vagy n-butil-lítiummal és széndioxiddal (I) általános képletű savvá — R, metoxi- vagy etoxicsoport, R2 és R3 szén-szén kötés — alakítjuk, és a kapott vegyületet, ha R, metoxicsoport, illetve kívánt esetben ha R, etoxicsoport, éterhasítással olyan (I) általános képletű fenantrén-származékká alakítjuk, amelyben R, hidroxicsoport, vagy d) olyan (I) általános képletű fenantrénszármazék előállítására, amelynek képletében R, hidroxicsoport, egy (II) általános képletű nitrovegyületet — R, metoxi- vagy etoxicsoport— poliszulfiddal denitrálunk, majd a metoxicsoportot, illetve kívánt esetben az etoxicsoportot éterhasítással hidroxicsoporttá alakítjuk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületet— Rj, R2 és R3 a fenti—vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját hatóanyagként tartalmazó, fagocitózist fokozó és vírusellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 lap rajz képletekkel
