199446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléndioxi-fenantrén- és sztilbén-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199446 B vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 92—93°C. A kitermelés 174 g (75%) b) A trifenil-foszfóniumsó előállítása Vegyszerek: 6-bróm-piperonil-bromid 294 g trifenil-foszfin 262 g toluol Visszaíolyató hűtővel és keverővei felszerelt 3 liter háromnyakú gömblombikba vízmentes toluolban bekészítjük a 6-bróm-piperonil-bromidot és a trifenil-foszfint és ezeket keverés közben feloldjuk. A reakciókeveréket 2 órán át keverés közben melegítjük és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött trifenil-foszfóniumsót leszivatjuk, kevés toluollai mossuk és exszikkátorban szárítjuk. A kitermelés 500 g (95%). c) Az l-bróm-3,4-metiIéndioxi-2’-metoxi-sztilbén előállítása Vegyszerek: lítium (drót) metanol (vízmentes) trifenil-foszfóniumsó o-ánizsaldehid dimetil-formamid (vízmentes) 30 ml, nitrogéngázban tartott vízmentes metanolhoz 0,98 g (0,14 g atom) apróra vágott lítiumot adunk. A reakció befejeződése után ezt -az oldatot 76,96 g (0,14 mól) fenti trifenil-foszfóniumsó és 17,68 g (0,13 mól) o-ánizsaldehid 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített 90°C-os oldatához adjuk keverés közben 2,5 óra alatt. A reakcióoldatot még 1 órán át 90°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 700 ml vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük és megszánt juk. A megszárított terméket Soxleth-készülékben petroléterrel (30—50°C) extraháljuk, amíg a hüvelyben lévő maradék sztilbént már nem tartalmaz (vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél, metilén-diklorid). A petrolétert vákuumban lepároljuk, és a maradékot (64,82 g keverék) etanolból átkristályosítjuk (ekkor a szennyezés, illetve az át nem alakult anyag legnagyobb részét elkülönítjük). A kivált csapadékot (31,13 g) 300 ml éterben szuszpendáljuk és 2 órán át főzzük (elválasztjuk a cisz- és transzkeveréket), majd lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Olvadáspont: 112°C. A kitermelés 23,87 g (52%) tiszta ciszvegyület, vékonyréteg-kromatográfiával és MMR-spektrum alapján vizsgálva. d) 1 -Ciano-3,4-metiléndioxi-2’-metoxi-sztilbén előállítása Vegyszerek: réz(II)-cianid N,N-dimetil-formamid 3 g előre megszárított l-bróm-3,4-metiléndioxi-2’metoxi-sztilbén 4 g réz(II)-cianid és 30 ml dimetil-formamid keveréket £—12 órán át visszafolyatással forraljuk, amíg vékonyréteg-komatográfiásan (diklór-metán/ /petroléter^l^) bromid már nem mutatható ki. A reakdókeveréket lehűtjük, 4 g vas(III)-klorid, 1 ml áósav és 10 ml víz oldatához ad7 juk, é? a reakciókeveréket 20 percig 70°C-on tartjuk (fűikében, mert hidrogén-cianid fejlődik). Ezután a lehűtött reakciókeveréket 5X40 ml kloroformmal extraháljuk, 2X20 ml vízzel mossuk és kalcium-kloridon szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 2,0 g (70%). e) A nitril hidrolízise a végtermékké Vegyszerek: l-ciano-3,4-metiléndioxi-2’metoxi-sztilbén nátrium-hidroxid. 1 g l-ciano-3,4-metiléndioxi-2’metoxi-sztilbént lehetőleg kevés (30—50 ml) etanolban melegítés közben feloldunk, és az oldathoz 15 ml vízben oldott 10 g nátrium-hidroxidot adunk. A reakciókeveréket élénk visszafolyatás közben forraljuk, amíg a vékonyréteg-kromatogram (éterben) cianidot már nem mutat (18—20 óra). Az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 50—100 ml vizet adunk. A vizes fázist 2X30 ml éterrel extraháljuk és 6n sósavval semlegesítjük. A kivált pelyhes csapadék legnagyobbrészt mint kolloid van jelen az oldatban. Az oldatot rövid időre felmelegítjük és 24 órán át állni hagyjuk. A koagulált csapadékot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 0,53 g (50% ä. Olvadáspont: 199,5°. 2. példa l-Karboxi-3,4-metiléndioxi-2’-metoxi-sztilbén előállítása a sztilbén-bromidot sztilbénsavvá alakítva Vegyszerek: l-bróm-3,4-metiléndioxi-2’-metoxi-sztilbén 17,44 g (0,05 mól) n-butil-lítium (1,55 moláris) 40 ml (0,061 mól) éter 180 ml A fenti sztilbén-bromidot vízmentes éterben feloldjuk és nitrogénatmoszférában -72°C -ra lehűtjük. Ebbe a reakcióoldatba elővigyázatosan befecskendezzük az n-butil-lítiumot, és a beadagolás után az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot azonnal szilárd széndioxidra öntjük és éjszakán át reagálni hagyjuk. A keverékhez ezután vizet adunk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 2X100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat jégfürdőben lehűtjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszivatjuk és sok vízzel semlegesre mossuk, vízzel kétszer-háromszor felfőzzük (az n-butil-lítiumból származó vajsav eltávolítása céljából), majd a nyersterméket etanol/víz keverékéből ótkristályosítjuk. A kitermelés: 9,16 g (58,7%) Olvadáspont: 199,5°C. A megfelelő sztilbén-bromidot az 1. példa a)—c) fejezetei szerint állíthatjuk elő. 3. példa l-Karboxi-3,4-metiléndioxi-8-metoxi-fenantrén előállítása ' 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
