199445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enol-szilil-éterek előállítására
HU 199445 ti 1 A találmány tárgya eljárás új, (V) általános képletű enol-szilil-éterek előállítására; az új vegyületek köztitermékek a (X) általános képletű podofillotoxin-származékok, ezen belül is az (I) képletű podofillotoxin előnyös előállítása során. A podofillotoxinnak és számos vele rokon szerkezetű aril-tetralinnak citotoxikus, antineoplasztikus hatása van. A podofillotoxin a (IX) általános képletnek megfelelő neopodofillotoxinból (ahol a képletben R4 és R8 jelentése metoxi-, R5 jelentése metilcsoport) állítható elő két lépésben. A neopodofillotoxin előállítását a J. Am. Chem. Soc. 103 62 08-9 (1981) ismerteti, brómpiperonálból kiindulva, 10 lépésben, amely hozama 14,9%, és ez a hozam csak visszakerengtető eljárások alkalmazásával elérhető. A találmány szerinti eljárással előállított (V) általános képletű vegyület köztiterméke egy új 5 lépéses eljárásnak, amellyel egy (III) általános képletű vegyületből kiindulva állítható elő a neopodofillotoxin. Az új köztitermékek (V) általános képletében R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R3 és R5 jelentése • 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (V) általános képletű enol-szilil-étereket úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése a fenti — (XI) általános képletű szililezőszerrel — a képletben R7, R8 és R9 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk. A reakciót —78°C és 25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre nem-nukleofil bázis, úgymint trietil-amin vagy hexametil-diszilazán jelenlétében. A C2 szénatom epimerizálódásának elkerülésére a lehető legenyhébb körülményeket kell alkalmazni. A (XI) általános képletű szililezőszer lehet például trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát, trimetil-szilil-jodid, terc-butil-dimetil-szilil-jodid vagy trietil-szilil-jodid. A (IV) általános képletű cisz-aril-tetralon kiindulási anyag előállítását úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek észtercsoportja transz-konfigurációjú, alacsony hőmérsékleten, például —80°C és —20°C közötti hőmérsékleten, előnyösen —78°C-on epimerizálunk enolhasítással, nem-nukleofil erős bázis, úgymint lítium-hexametil-diszilazán, nátrium-metil-szulfinil-metid, lítium-l,l,6,6-tetrametil-piperid vagy lítium-diizopropil-amid alkalmazásával, közömbös szerves oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-metánban, hexametil-foszforamidban vagy tetrametil-karbamidban, majd ásványi savat, például sósavat adunk hozzá. 2 2 Azok a (III) általános képletű transz-aril-tetralonok, amelyekben R' és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot jelent, R3 jelentése metil- vagy etilcsoport, R4 és R6 jelentése metoxicsoport és R5 jelentése metilcsopoçt, előállíthatok W.J.Gensler és munkatársai általános módszerével [J. Am. Chem. Soc., 82, 1714—1727, (I960)]. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R* jelentése etilcsoport, R4 és R6 jelentése metoxicsoport, R5 jelentése metilcsoport, előállíthatok egy javított eljárással is (Murphy, W.S., Wattanasin, S.: J.C., S.Perkin I, 271— 276 (1982)]. Leírásunkban az „1—4 szénatomos alkilcsoport“ és „1—4 szénatomos alkoxicsoport“ megjelölés alatt 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, ill. alkoxicsoportot értünk, úgymint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butil-csoportot, illetve az alkilrészként ezeket tartalmazó alkoxicsoportokat. Ezek a csoportok előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. Leírásunkban a „halogénatom“ kifejezés alatt klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot értünk. Az (V) általános képletű vegyületek felhasználását neopodofillotoxin-származékok és podofillotoxin-származékok előállításához a T/47114, a T/47559, a T/48878 és a T/48888 számon nyilvánosságrahozott magyar szabadalmi bejelentéseinkben ismertetjük. A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük; az olvadáspontokat Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmérővel mértük és korrigálatlanul adjuk meg. A proton NMR-spektrumokat Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel tetrametil-szilánt alkalmazva belső standardként. Az infravörös spektrumokat Nicolet 5DX FT IR-spektrométeren vettük fel. 1. példa d,l-cisz-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil )-naftalin-2-karbonsav-etilészter ( (IV) általános képletű vegyület, amelyben R és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot képez, R3 jelentése etilcsoport, R4 és R6 jelentése metoxicsoport és R® jelentése metilcsoport). 3,94 ml (28 mmól) diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —78°C- on hozzácsepegtetünk 16,5 ml (28 millimól) 1,7 M hexános n-butil-lítium oldatot. Az elegyet 20 percig keverjük —78°C-on, majd hozzáadjuk 3,0 g (7,0 mmól) d, 1 -transz-1,2,3,4- -tetrahidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-l-(3,4,5- -trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav-etilészter tetrahidrofurános oldatát. Az oldatot —40°C-ra melegítjük 1 órára, majd 5 ml tömény sósavoldatot tetrahidrofuránnal 10 mire hígított oldatával kezeljük. A reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk; nátrium-szulfát felett szárítva és az oldószert eltávolítva fehér szilárd anya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
