199440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
2 A találmány tárgya eljárás új morfolin-zármazékok és a végyöleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Morfolinszármazékokat például a 155 482, 156 4792, 2223007, 709011, 2564462, 2553411, 138716, 241378, 2285886 és 2285887 sz. francia szabadalmi leírásokban, továbbá a J. Med. Chem. (1986) 29,740, Yakugaku Zasshi (1959 79, 211, Eur. J. Med. Chem.-Chem. Ther. (1976), 11. 201 és 203. oldalán, a 709011. sz. belga szabadalmi bejelentésben, a 27695. sz. európai szabadalmi bejelentésben, a J. Med. Chem. (1975), 18, 873. oldalán és az 59204190. sz. japán szabadalmi leírásban írtak le. A vegyületeket többek között analgetikus és ópiátantagonista hatású vegyületekként írták le. A 0 140 359. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben (A) képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit említik — ahol W jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy trifluormetil- vagy benzofurán-2-ilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése karboxil- vagy -0-Z-C02Hcsoport, vagy ezek észtere vagy amidja, vagy -0-E-NR3R4 vagy -O-E-OR5 csoport — ahol R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkilénlánc, n 1 vagy 2, a 2 vagy 3, E jelentése 2—7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilénlánc, amely legalább 2 szénatomot tartalmaz, amelyek az R2-csoportban a két heteroatomot elválasztják egymástól. A 140359A sz. európai szabadalmi bejelentésben lévő vegyúletek antihiperglikémiás és/vagy kövérségellenes hatásúak. A 86/05075 sz. PCT szabadalmi bejelentésben az (A) vegyületeket az állatok növekedéselősegítő szereként tartják nyílván. Meglepő módon most azt találtuk, hogy a morfolinszármazékok egy különös új csoportja állatok növekedést elősegítő szereként hat. A találmány szerint tehát állatok, haszonállatok súlyát növelő és/vagy takarmány-hasznositását javító, és/vagy sovány testsúlyt növelő és/vagy születési halandóságot csökkentő és születés utáni túlélési rátát növelő vegyületeket állítunk elő, melyek nem toxikus mennyiségével a fenti hatás érhető el az (IA) általános képletű vegyületek vagy állatgyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói alkalmazásával. Az (IA) általános képletben. Rla jelentése szekunder vagy tercier 3—6 szénatomos alkilcsoport, W“ jelentése fenilcsoport vagy 1 vagy 2 halogénatommal és adott esetben egy aminocsoporttal vagy egy amino- és egy cianocsoporttal vagy trifluor-metil-cso-1 porttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a) R,a jelentése -C(CH3)3, akkor W“ jelentése a fenti módon szubsztituált fenilcsoport, és b) ha R'° jelentése -CH(CH3)2, akkor Wa jelentésében a fenilcsoport legalább egyik szubsztituense amino- vagy cianocsoport. R|fl előnyösen -C(CH3)3. Rlfl előnyös jelentései közé tartozik az izopropilcsoport is. A szubsztituált fenilcsoport legfeljebb 3, előnyösén 1—2 halogénatommal és adott esetben egy aminocsoporttal vagy egy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent. A W° jelentésében a fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, előnyösen klóratommal. W° előnyösen 3-klór-fenil-, 3,5-diklór-4-amino-fenil- vagy 3-ciano-4-amino-fenilcsoportot jelent. Wa továbbá előnyösen fenil-, 3-trifluormetil-fenil- vagy 2,5-difluro-fenil-csoport lehet. Az (IA) általános képletű vegyületek megfelelő gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit képezhetjük gyógyászatilag elfogadható savból, például sósavból, hidrogén-bromidból, ortofoszforsavból, kénsavból, metánszulfonsavból, toluol-szulfonsavból, ecetsavból, propionsavból, tejsavból, citromsavból, fumársavból, almasavból, borostyánkősavból, szalicilsavból vagy acetil-szalicilsavból. Az (IA) általános képletű vegyületek a képletben csillaggal jelölt aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és R10 is tartalmazhat egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Ennélfogva ezek a vegyületek legalább két sztereoizomer formában fordulhatnak elő. A találmány magában foglalja az (IA) általános képletű vegyületek valamennyi sztereoizomerjének előállítását is, vagy más sztereoizomertől mentes vagy azokkal bármilyen arányban kevert formában és például enantiomerek racém elegyeire is kiterjed. Az (IA) általános képletű vegyületek abszolút konfigurációját az ismert röntgen-kristallográfiás módszerrel határozhatjuk meg. Azt találtuk, hogy az (IA) általános képletű vegyületek fokozzák az izomfehérjetermelést. Ezért a fokozott fehérjelebomlással kapcsolatos állapotok kezelésére alkalmasak oly módon, hogy az (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját nem toxikus hatásos menynyiségben adagoljuk. Az ilyen állapotok közé tartozik az izom hiányos táplálkozás következtében beálló zavara, továbbá sorvadások, rák következtében beálló leromlás, valamint sebészeti beavatkozás, fertőzés vagy más trauma utáni állapot. Az (IA) általános képletű vegyületekkel fokozhatjuk az izomműködést, különösen olyan esetekben, amikor tornával ez nem lehetséges. A példák közé tartozik a perifériás érbetegség emberben és az immobilizált versenylovak fizikai kondicionálása. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
