199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 199433 B 14. példa 4-Amino-8-pentil-N-(2-propenil)-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletei vegyület, R3—CONRR9, R4=NH2, R5=R®=R7=R=H, R8=pentil, R9= =2'propenll] előállítása 1,08 g 4-amino-8-pentil-3-cinnolin-karbonsav 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0,24 g 2-propenil-amint és 1,15 g difenil-foszforil-azidot adunk. Az elegyet —5°C-ra híítjük, 0,42 g trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és a terméket 100 ml etil-acetáttal kivonjuk. A szerves fázist 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú hexánretil-acetát elegyet használunk. A terméket toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,43 g (35%) fehér, kristályos, 124—-125°C-on olvadó terméket kapunk. Elemzés a C17H22N40 képlet alapján: számított: C: 68,48%, H: 7,43%, N: 18,70%; talált: C: 68,60%, H: 7,40%, N: 18,84%. 15. példa 4-Amino-8-penti!-N-(2-propinil)-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R*=NH2, R5=R6=R7=R=H, R8=pentil, R9= =2-propinil] előállítása A 14. példában leírtak szerint járunk el, azonban 2-propenil-amin helyett 2-propinil-amint használunk. A fehér, kristályos, 129— 130°C-on olvadó terméket 38%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 2,28 (t, 1H), 4,31 (dd, 2H), 8,73 (széles t, kicserélhető, IH) ppm. Elemzés a C|7H20N4O képlet alapján: számított: C: 68,90%, H: 6,80%, N: 18,90%; talált: C: 68,66%, H: 6,68%, N: 18,73%. 16. példa 4-Amino-N-metil-8-pentil-N-propil-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, Ri=NH2, Rs=R6=R7=H, R8=pentil, R9= =propil, R=metil] előállítása A 14. példában leírtak szerint járunk el, azonban 2-propenil-amin helyett N-metil-N-propil-amint használunk. A cím szerinti terméket, ami megegyezik a 4. példa szerint kapott vegyülettel, 39%-os, hozammal, analitikaiig tiszta állapotban kapjuk. 17. példa (a) 4-Amino-8-butil-N-(2-propenil)-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyulet, R3=CONRR9, R4=NH2, R5=R6=R7= =R=H, R8=butil, R9=2-propenil] előállítása Az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-amino-8-pentil-3-cinnolin-karbonsav helyett 4-amino-8-butil-3-cinnolin-karbonsavból indulunk ki. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. A nyers terméket toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A fehér, kristályos, 126—127°C-on olvadó anyagot 69%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 4,15 (széles t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 8,68 (széles t, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C16H20N4O képlet alapján: számított: C: 67,58%, H: 7,08%, N: 19,70%; talált: C: 67,39%, H: 7,23%, N: 19,60%. (b) 2- ( (2-Butil-fenii) -hidrazono) -2-ciano-acetamid f (X) általános képletű vegyület, R5=R6=R7=H, R8=butil] előállítása: Az 1. példa (b) lépésében leírtak szerint járunk el, de 2-pentil-anilin helyett 2-butil-anilint használunk, és a nátrium-nitrit oldat beadagolása során az elegyet —10°C alatti hőmérsékleten tartjuk. A terméket (E)- és (Z)-izomerek elegyeként, 75%-os hozammal kapjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után analitikaiig tiszta, 130—138°C-on olvadó terméket kapunk. Elemzés a C13H|6N40 képlet alapján: számított: C: 63,92% H: 6,60%, N: 22,93%; talált: C: 63,77%, H: 6,73%, N: 22,84%. (c) 4-Amino-8-butil-3-cinnolin-karboxamid [(IX) általános képletű vegyület, R5=R6= =R7=H, R8=butil] előállítása: Az 1. példa (c) lépésében leírtak szerint járunk el, de 2-ciano-2-((2-pentil-fenil)-hidrazono)-acetamid helyett 2-( (2-butiI-fenil)-hidrazono) -2-ciano-acetamidból indulunk ki. A terméket 86%-os hozammal kapjuk. Etanolos átkristályosítás után 215—217,5°C- on olvadó, analitikaiig tiszta anyaghoz jutunk. Elemzés a C13H16N40 képlet alapján: számított: C: 63,92%, H: 6,60%, N: 22,93%; talált: C: 63,61%, H: 6,48%, N: 22,45%. (d) 4-Amino-8-butil-3-cinnoIin-karbonsav [(VI) általános képletű vegyület, R5=R6= =R7=H, A=COOH, R8=butil] előállítása: Az 1. példa (d) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-amino-8-pentil-3-cinnolin-karboxamid helyett 4-amino-8-butil-3-cinnolin-karboxamidból indulunk ki. A terméket 61%-os hozammal kapjuk. Etanolos átkristályosítás után 218—220°C-on olvadó, analitikaiig tiszta termékhez jutunk. Elemzés a C13H15N302 képlet alapján: számított: C: 63,65%, H: 6,16%, N: 17,13%; talált: C: 63,23%, N: 6,14%, N: 16,70%. 18—22. példa A 17. példa (a) — (d) lépésében leírtak szerint eljárva, de 2-propenil-amin helyett a megfelelő reagenseket használva állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. A képletekben R3 -CONRR9 csoportot, R4 aminocsoportot, R5, R6 és R7 hidrogénatomot, és R8 butilcsoportot jelent. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
