199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B kán át vákuumban 150°C-on szárított anyag) 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. Beadagolás közben az elegyet argon atmoszférában erélyesen keverjük. A reagens beadagolása közben az elegyből fehér csapadék válik ki. A'szerves magnéziumvegyületet további 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal bemossuk a cink-klorid oldatba, és a kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 0,305 g diklór-(l,r-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén)-palládium (II)-t és 1,95 g, a 35. példa (a) lépése szerint előállított terméket adunk. A kapott elegyet 41 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 750 ml telítet vizes ammónium-szulfát oldat és 250 ml víz elegyébe öntjük. A kapott elegyet 15 percig keverjük, majd kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 500 ml vízzel és 500 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott 7,00 g vörösesbarna, olajos anyagot 200 g szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 4:1 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. Az eluátumot 125 ml térfogatú frakciókba gyűjtjük. A 10—16. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,18 g (83%) krémszínű, porszerű terméket kapunk; op.: 106—108°C. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 4,00 (m, 1H) ppm. Elemzés a C22H36N402Si képlet alapján: számított: C: 63,42%, H: 8,71%, N: 13,45%; talált: C: 63,55%; H: 8,73%, N: 13,41%. 99. példa Gyógyászati készítmények előállítása (A) Tabletták előállítása: A következő összetételű tablettákat állítjuk elő: 4-Amino-8-butil-N- (ciklopropil-81-metil)-3-cinnolin-karboxamid 5 mg Laktóz 88 mg Magnézium-sztearát 1 mg Poli (vinil-pirrolidon) 2 mg Nátrium-keményítő-glikolát 4 mg A laktózt, a nátrium-keményítő glikolátot és a poli-(vinil-pirrolidon)-t tálcás keverőben összekeverjük, és a keverékhez granulálható massza képződéséhéz elegendő mennyiségű vizet adunk. A kapott masszát megfelelő száltávolságú szitán granuláljuk, a granulátumot optimális nedvességtartalomig szárítjuk, majd bekeverjük a magnézium-sztearátot, és a száraz granulátumot újból szitáljuk. Ezután a granulátumot homogenizáljuk, majd 100 mg tömegű tabletákká préseljük. (B) Tabletták előállítása: A következő összetételű tablettákat állítjuk elő: 42 4-Amino-8-butil-N-(ciklopropil-82-metil)-3-cinnolin-karboxamid 250 mg Laktóz 122 mg Magnézium-sztearát 4 mg Poli (vinil-pirrolidon) 8 mg Nátrium-keményítő-glikolát 16 mg A felsorolt komponensekből az (A) pontban leírt eljárással 400 mg tömegű tablettákat állítunk elő. (C) Tabletták előállítása: A következő összetételű teblettákat állítjuk elő: 4-Amino-8-butil-N- (ciklopropil-metil)-3-cinnolin-karboxamid 100 mg Laktóz 86 mg Magnézium-sztearát 2 mg Poli (vinil-pirrolidon) 4 mg Nátrium-keményítő-glikolát 8 mg A felsorolt komponensekből az (A) pontban leírt eljárással 200 mg tömegű tablettákat készítünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű cinnolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható savaddícióé sóik és hidrátjaik előállítására — a képletben R3 (II) általános képletű amidcsoportot vagy (IV) általános képletű ketocsoportot jelent, amelyekben R’jelentése 1—6 szénatomos alkil-, fenil-(1—4 szénatomos alkil)-, 2—5 szénatomos alkenil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport, Rl0ésR" hidrogénatomot jelent, és R és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, 2— 6 szénatomos alkinil-, hidroxi-(l—5 szénatomos alkil)-, 3— 6 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- ( 1 —4 szénatomos alkil)-, 1—4 fluoratommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-( 1—4 szénatomos alkil)- vagy 4,5-dihidro-2-tiazolil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R és R9 közül csak az egyik csoport lehet hidrogénatom, vagy R és R9 együtt adott esetben egy oxigénatommal megszakított 4—6 szénatomos alkiléncsoportot vagy 4— 6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, R4 hidroxilcsoportot vagy -NR12R13 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport vagy (1—5 szénatomos alkil) -karbonil-csoport, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
