199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 HU 199433 B 52. példa 4*HÍdroxí-N,8-dipropil-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3= =CONRR9, R4=OH, R5=R6=R7=R=H, R8= =propil, R9=propil] előállítása 0,64 g, a 24. példa szerint előálllított 4-amino-vegyüIet 20 ml abszolút etanollal készített oldatához 3,22 g szilárd kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 42 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten hűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, és 50 ml dietil-éterrel elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes fázist ecetsavval pH=6,0 értékre savanyítjuk, és 0°C-ra hűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd 250 ml forrásban lévő metanolban oldjuk, és 12 g szilikagélre (kromatográfiás minőségű) pároljuk rá az oldatot. Az így kapott anyagot 40 g szilikagéllel töltött, kloroformmal átitatott oszlop tetejére visszük fel, és a terméket 93:7 térfogatarányú kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot metanolos oldatból lassú bepárlás közben kétszer átkristályosítjuk. 0,15 g (23%) fehér, szilárd terméket kapunk; op.: 241—245°C. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 3,32 (dt, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 9,69 (t, kicserélhető, 1H), 10,87 (s, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a Cl5H|9N302 képlet alapján: számított: C: 65,91%, H: 7,01%, N: 15,37%; talált: C: 65,77%, H: 7,11%, N: 15,34%. 53. példa 4-Amino-N,8-dipropíl-3-cinnolin-karboxamid-hidroklorid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NH2, R5=R6=R7= =R=H, R8—R9=propll; HCI-só] előállítása 0,55 g, a 24. példa szerint kapott termék 50 ml etil-éterrel készített oldatához a csapadékkiválás megszűnéséig éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és etil-éterrel mossuk. 0,59 g (95%) fehér, kristályos, 215—233°C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. Elemzés a C,5H20N4O-HCl képlet alapján: számított: C: 58,34%, H: 6,85%, N: 18,14%; talált: C: 57,95%, H: 6,92%, N: 17,93%. 54. példa l-(4-Amino-8-pentil-cinnolin-3-il)-l -pentánon [(I) általános képletű vegyület, R3= =COCRf0RnR\ R4=NH2, R5=R6=R7=Rio=: =R"=H, R8=pentil, R’=propil] előállítása (a) A vétermék előállítása: 0,5 g 4-amino-8-pentil-3-cinnolin-karbonitril 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,0 ml 2,6 mólos tetrahidrofurános butil-magnézium-klorid oldatot adunk. Az elegyet nitrogén atmoszférában 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és 60 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes sósavoldatba öntjük. Az így kapott elegyet újabb 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elegyhez 400 ml etil - acetátot adunk, majd keverés közben annyi 10 tömeg/térfogat% - os vizes nátrium - hidroxid oldatot adagolunk be, hogy a vizes fázis erősen lúgos kémhatású legyen. A fázisokat elválasztjuk egymástól, es a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etil-éterből kétszer átkristályosítjuk. 0,38 g (61%) fehér, kristályos terméket kapunk; op.: 121,5—123°C. .. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,89 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,54 (t, 2H) ppm. Elemzés a C18H25N30 képlet alapján: számított: C: 72,21%, H: 8,42%, N: 14,03%; talált: C: 71,94%, H: 8,32%, N: 13,91%. (b) ( (2-Pentil-fenil)-hidrazono)-propán-dinitril ((XII) általános képletű vegyület, R5=R6=R7=H, R8=pentil] előállítása: A 29. példa (b) lépésében leírtak szerint járunk el, de 2-ciano-N-(2-propenil)-acetamid helyett malononitrilt használunk fel, és a nátrium-nitrit oldat beadagolása közben az elegyet 0°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. A 49—50°C-on olvadó sárga, szilárd terméket 95% -os hozammal kapjuk. (c) 4-Amino-8-pentil-3-cinnolin-karbonitril J(VII) általános képletű vegyület, R5= =R8=R7=H, R8=pentil] előállítása: 31,1 g alumínium-klorid és 290 ml klór-benzol elegyéhez keverés közben 14,0 g ((2- -pentil-fenil)-hidrazono)-propán - dinitrilt adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 1,5 liter jégre öntjük, és a kapott elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és négyszer 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 90:10, majd 85:15 térfogatarányú kloroform:etil-acetát elegyet használunk. 6,0 g (43%) terméket kapunk. A termék kloroformos átkristályositás után 200—201°C- on olvad; az utóbbi anyag analitikailag tiszta. Elemzés a C)4H|6N4 képlet alapján: számított: C: 69,97%, H: 6,71%, N: 23,31%; talált: C: 69,69%, H: 6,75%, N: 23,35%. 55—59. példa Az 54. példa (a) —(c) lépésében leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő Grignard-40 2! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
