199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 199433 B 24 29. példa 4-Amino-8-pentil-N-(2-propenil)-3-clnno-lin-karboxamíd [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R*=NH2i R5=R6=R7=R=H, R8=pentil, R9=2-propenil] előállítása (a) A végtermék előállítása: 1,2 g (Z)-2-cianoT2-((2-pentiI-fenil)-hidrazono)-N-(2-propenil)-acetamid 20 ml nitrobenzollal készített oldatához 1,6 g alumínium-kloridot adunk, és az elegyet 16 órán át nitrogén atmoszférában 40—50°C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 0°C-ra hűtjük. Az elegyhez 100 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és 1 órán át 0°C-.on keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott vöröses, olajos maradékot golyós hűtőn keresztül desztillálva koncentráljuk. Az így kapott olajos maradékot szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk. Az eluálást a nitrobenzol maradékának eltávolítása végett diklór-metánnal kezdjük, majd a terméket 99:1 térfogatarányú diklór-metán:acetonitril eleggyel eluáljuk. 0,70 g (58%) fehér, szilárd terméket kapunk. A termék toluol és hexán elegyéből átkristályosított, analitikailag tiszta mintája megegyezik az 1. példa (a) lépésében kapott vegyülettel. (b) (Z) -2-Ciano-2-( (2-pentil-fenil ) -hid razono)-N-(2-propenil)-acetamid [(VIII) általános képletű vegyület, R9=2-propenil, R5= =R6=R7=R=H] előállítása: 1,63 g 2-pentiI-anilin 7 ml ecetsavval és 3,5 ml vízzel készített oldatához 0°C-on 3,5 ml tömény sósavoldatot adunk. A kapott fehér kristályszuszpenzióba hűtés közben 0,94 g nátrium-nitrit 4 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 10°C-náI alacsonyabb érték maradjon. A reagens beadagolása után az átlátszó, sárga oldatot 10 percig 0°C-on keverjük, majd óvatosan, keverés közben 2- -ciano-N-(2-propenil)-acetamid [a J. Ind. Chem. Soc. 55, 281—283 (1978) közleményben ismertetett módon, ciano-ecetsav-etil-észter és 2-propenil-amin reakciójával előállított termék; op.: 60—62°C], 7,0 g nátrium-acetát, 35 ml etanol és 70 ml 1,0 mólos vizes nátrium-karbonát oldat elegyéhez adjuk. Az utóbbi oldatot előzőén 0°C-ra hűtjük. Gázfejlődés indul meg. A kapott szuszpenziót 2 órán át 0°C-on keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválsztjuk, 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal'mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldat bepárlásakor kapott szilárd maradékot szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk; az eluálást a nempoláros szennyezések eltávolítása végett hexánnal kezdjük, majd a terméket 1:1 térfogatarányú etil-éter:hexán eleggyel eluáljuk. A kapott nyers terméket hexánból átkristályosítjuk. 1,24 g (42%) sárga, tűkristályos anyagot kapunk; op.: 81,5—83°C. Elemzés a C,7H22N40 képlet alapján: számított: C: 68,43%, H: 7,43%, N: 18,78%; talált: C: 68,48%, H: 7,12%, Ni 18,88%. 30. példa 4-Amino-8-pentil-N-(2-propenil)-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R*=NH2, R5=R6=R7=R=H, R8=pentil, R9= =2-propenil] előállítása 0,30 g 2-ciano-2-((2-pentil-fenil)-hidrazono)-N-(2-propenil)-acetamid 4,0 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához keverés közben 2,2 ml 25 tömeg%-os toluolos etil-alumínium-diklorid oldatot adunk. A kapott elegyet nitrogén atmoszférában 1 órán át 80°C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 50 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal öszszekeverjük. 30 perc elteltével a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist 50 ml tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, 50 ml vízzel, végül 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga, szilárd maradékot szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát: :hexán elegyet használunk. 0,03 g (10%) fehér, szilárd terméket kapunk, ami azonos az 1. példa (a) lépése szerint kapott vegyülettel. 31. példa (a) 4-Amino-N-(ciklopropil-metil)-8-pentil-3--cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R*=NH2, R5=R6=R7=R=H, R8=pentil, R9= =ciklopropil-metil] előállítása 1,3 g 2-ciano-N-(ciklopropil-metil)-2-((2- -pentil-fenil)-hidrazono)-acetamid 20 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához erélyes keverés közben 1,2 g alumínium-kloridot adunk. Az elegyet 3 órán át nitrogén atmoszférában 70°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékleten hűtjük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az elegybe a csapadékkiválás megszűnéséig keverés közben vizet csepegtetünk. Az elegyhez 100 ml 10 tömeg/térfogat%os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a reakcióé legyet a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 10 tömeg/téríogat%os vizes nátrium-hidroxid oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyet hasz-13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
