199432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
HU 199432 B dókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, a terméket pedig benzol/hexán-elegyből átkristályosítjuk, így 1,4 g 3,6-dibróm-4-(l-hidroxi-metil-1 -metil-etíl)-piridazint kapunk. Op. 140—141°C. Az egymás utáni reakdókban kapott közbenső termék 9,3 grammját 20 ml piridinnel és 8,6 g p-toluol-szulfonil-kloriddal együtt keverjük környezeti hőmérsékleten éjszakán át. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük, dietil-étert adunk hozzá és a keletkező csapadékot összegyűjtjük. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk és az oldatot 0,5 normál hidrogén-klorid-oldattal mossuk, amelyet vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal való mosás követ. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A keletkező szilárd anyagot etil-aeetát/ /hexán-eiegyből átkristályosítjuk és így 10 g 3,6-dibróm-4-(I-metil-l -p-toluol-szulfonil-oxi-metil-etil)-piridazint kapunk. Op. 119—121 °C. 4,6 g fenti közbenső termékhez hozzáadunk 10 ml dimetil-szulfoxidot és 1,7 g lítium-bromidot. Az elegyet 110°C-on keverjük 2,5 óra hosszat, utána lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A keletkező fehér színű gumiszerű anyagot dietil-éterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és olajat kapunk. Az olajat nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, az eluálást 4:1 arányú heptán/etii-acetát-eleggyel végezzük, így körülbelül 600 mg terméket kapunk. Op. 125—126°C. Analízis Számított: C 25,77; H 2,43; N 7,51 % Talált: C 26,02; H 2,30; N 7,53% 16. példa 3-bróm-6-klór-4- (l-klór-metil-l-metil-etil) piridazin 4 g 3,6-dibróm-4-(l-metil-l-p-toluol-szulfonil-oxi-metil-etil)-piridazint 8 ml dimetil-szulfoxiddal és 1,5 g lítium-kioriddal elegyítünk és az elegyet 2 óra hosszat keverjük 90—100°C-on. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük és a keletkező szilárd fehér színű anyagot összegyűjtjük, majd dietil-éterben oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítjuk és így 2,1 g kívánt terméket kapunk. Op. 79—81 °C. A termék mágneses magrezonancia spektruma CDCl3-ban 60 mHz készüléken a következő jellemzőket mutatja: ôl,65, s, 6H; 4,10, s, 2H; 7,45, s, 1H. 8. előállításmód 3,6-dimetil-piridazin 50 g 2,5-dimetil-furánt 156 g vízmentes nátrium-karbonáttal és 1,050 ml metanollal elegyítünk és az elegyet hirtelen —15°C-ra hűtjük. Az elegyhez 45 perc alatt hozzáadunk 83,1 g brómot és közben a hőmérsékletet ál19 landó értéken tartjuk. Ezután az elegyet keverjük, miközben annak a hőmérséklete szobahőmérsékletig emelkedik és a folyadékrészt egy 4 literes elválasztó tölcsérbe dekantáljuk, amely 2 liter telített konyhasó-oldatot tartalmaz. A folyadékot kétszer extraháljuk 800—800 ml diklór-metánnal, a szerves részeket egyesítjük és 100 ml friss telített konyhasó-oldattal mossuk. A szerves részt ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük és így olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot vákuumban desztilláljuk 45—48°C-on 8— 11 Hgmm nyomáson és így 49 g 2,5-dimetoxi-2,5-dimeti!-furánt kapunk. 54 g fenti közbenső terméket 68-ml 1%os vizes ecetsavval elegyítünk és utána 18,5 ml 85%-os hidrazin-hidrátot adunk hozzá 25 perc alatt. Az elegy hőmérséklete 65°C-ra növekszik az adagolás alatt. Az elegy hőmérsékletét 78°C-ra növeljük és éjszakán át keverjük az elegyet ezen a hőmérsékleten, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így barna színű olajat kapunk, amelyet desztillálunk. A termék a desztilláló edényben marad és nagy teljesíményü folyadékkromatográfíával tisztítjuk. Az eluálást etil-acetáttal végezzük és így 16,3 g 3,6-dimetil-piridazint kapunk. 17. példa 4-(l-klór-metil-l-metil-etil)-3,6-dimetil-piridazin 23,9 g 2,2-dimetil-l,3-propándiolt, 88 ml vizet, 11,3 g 3,6-dimetil-piridazint, 3,6 g ezüstnitrátot és 12,3 g tömény kénsavat elegyítünk környezeti hőmérsékleten és az elegyhez hozzáadunk 41,8 g ammónium-perszulfátot 68 ml vízben oldva. A hozzáadást cseppenként 15 perc alatt végezzük. A reakcióhőmérséklet 75°C-ra emelkedik és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióelegyet ezután lényegében a fenti példákban leírt módon feldolgozzuk és így 1,2 g 4-(l-hidroxi-metil-1-metil-etil) -3,6-dimetil-pir idazint kapunk. A fenti reakciók során kapott közbenső vegyület 2,2 grammját 3,5 g p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk 40 ml száraz piridinben és az elegyet lényegében a 15. példában megadott módon dolgozzuk fel. Ily módon 2,6 g 3,6-dîmetiî-l-[1-metil-l-p-toluol-szulfonil-oxi-metil-etil)-piridazint kapunk. Op. 121 — 122°C. 1 g fenti közbenső terméket feloldunk 10 ml dimetil-szulfoxidban és 0,5 g Iítium-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet ezután 110°C- ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, utána körülbelül 40°C-ra hűtjük és 300 ml vízbe öntjük. Az elegyet nátrium-kloriddal kisózzuk és kétszer extraháljuk 150—150 ml dietil-éterrel. A szerves anyagokat vákuumban bepároljuk és a keletkező olajat 10 ml vízben feliszapoljuk, majd 200 ml meleg heptánnal extraháljuk. A szerves réteget fázis-elválasztó papíron átszűr-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
