199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására

HU 199428 B

rint kezelünk, így 0,295 g (59% ) kevésbé poláros (4R)-3-(2’-bróm-propionil)-4-fenil-oxazolidin-2-ontés0,196g (39% ) polárosabb (4R)-3-(2’-bróm-propionil)-4-fenil-oxazolidin-2-ont kapunk.

Analíziseredmények:

A kevésbé poláros (4R)-3-(2’-bróm-propionil)-4-fenil-oxazolidin-2-on színtelen kristályai 136—137°C-on olvadnak:

[o]|3 = —122° (c=l,31, etil-acetát);

IR (KBr): 1782, 1700, 1380, 1302, 1198, 1180, 1121, 1039, 701 cm“1;

H-NMR (CDClj), Ô: 1,76 (3H. d, J=6,8 Hz),

4,33 (1H, dd, J=3,l és 8,8 Hz),

4,75 (1H, dd, J=8,4 és 8,8 Hz),

5,42 (1H, dd, J=3,l és 8,4 Hz)i

5.72 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,35 (5H,

m);

Tömegspektrum m/e: 299, 297 (M+); Elemzési eredmények C12H,2BrN03 összegképletre:

számított: C 48,34%, H 4,06%, N 4,70%; talált: C 48,31%, H 3,96%, N 4,61%.

A polárosabb (4R)-3-(2’-bróm-propionil)-4-fenil-oxazolidin-2-on színtelen kristályai 151 — 154°C-on olvadnak;

[cc]&3 = —81,6° (c=l,06, etil-acetát);

IR (KBr): 1784, 1709, 1364, 1330, 1256, 1203, 1060, 757, 696 cm“1;

H-NMR (CDCI3), 6: 1,77 (3H, d, J=6,8 Hz), 4,27 (1H, dd, J=5,l és 8,8 Hz),

4.72 (1H, t, J=8,8 Hz), 5,46 (1H, dd, J=5,l és 8,8 Hz), 5,75 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,37 (5H, s);

Tömegspektrum m/e: 299, 297 (M+); Elemzési eredmények C12H12BrN03 összegképletre:

számított: C 48,34%, H 4,06%, N 4,70% ; talált: C 48,27%, H 3,97%, N 4,61%.

4-(2) példa

'236 mg (0,792 mmól) (4R)-3-(2,-bróm-propionil)-4-fenil-oxazolidin-2-on és 114 mg ,(0,397 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[l’-(terc-butil-dimetil-sziiil-oxi)-etil] -4-acetoxi-azetidin-2- -on száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 77 mg cinkport adunk. 30 percig élénken keverjük, majd a reagens feleslegének elbontására 2,4 ml 7-es pH-jú foszfátpuffert adunk hozzá. Az élegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot, kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, így 176 mg (99%) terméket kapunk, amely az ( l’R, 1 ”R,3S,4R,4”’R) - és (rR,rS,3S,4R, 4”’R) -3- [ 1’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil j-4-[r’-(4,”-fenil-oxazolidin-2,”-on-3’”-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on 7:13 arányú elegye.

A két izomert közepes nyomáson kovasavgélen kromatografálva választjuk el diklór-metán és aceton 97:3 arányú elegyét használva eluálószerként.

15

Fizikai adatok

( 1 ’R,1”R,3S,4R,4”’R) -forma (színtelen karamellszerű):

[a]«0 = —70,4° (c=0,66, kloroform);

ÍR (KBr): 2950, 1783, 1460, 1388, 1330, 1255, 1201, 1110, 1047, 962, 840, 781, 703 cm'1;

H-NMR (CDC13),6:0,11 (6H,s),0,91 (9H,s), 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,05 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,07—4,37 (2H, m), 4,76 (1H, t, J=8,8 Hz), 5,50 (1H, m), 5,90 (1H, bs), 7,40 (5H, m); Tömegspektrum m/e: 389 (M-57)+;

Elemzési eredmények C23H34N205Si összégképletre:

számított: C 61,85%, H 7,67%, N 6,27%; talált: C 61,82%, H 7,91 %,N 6,24%.

(rR,r,S,3S,4R,4’”R)-forma (színtelen karamellszerű) :

[á]p° = —5,3° (c=l,37, kloroform);

IR (KBr): 2950, 1781, 1703, 1460, 1388, 1255, 1235, 1200, 1108, 1045, 990, 839, 780, 707 cm-’;

H-NMR (CDC13), 6: 0,11 (6H, s), 0,93 (9H.

s), 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,87 (1H, bd, J=5,l Hz), 3,85 (2H, m), 4,14— 4,41 (2H, m), 4,78 (1H, t, J= =8,8 Hz), 5,48 (2H, m), 7,42 (5H, m);

Tömegspektrum m/e: 389 (M-57)+;

Elemzési eredmények C23H34N205Si összegképletre:

számított: C 61,85%, H 7,67%, N 6,27%; talált: C 61,64%, H 7,95%, N 6,30%.

4- ( 1 ) referenciapélda

0,560 g (4,08 mmól) (2R)-2-amino-2-fenil-l-etanolt a 2-(2) referenciapéldában leírtak szerint kezelünk, így 0,604 g (91%) (4R)-4-fenil-oxazolidin-2-ont kapunk. Az analízismintát toluolból kristályosítottuk. A színtelen kristályok 131 —132°C-on olvadnak. [oc]d3 = —54,9° (c= 1,40, kloroform);

IR (KBr): 1740, 1710, 1490, 1402, 1236, 1099, 1037, 1024, 970, 921 cm"1;

H-NMR (CDC13), 6: 4,19 (1H, dd, J=6,4 és

7,9 Hz), 4,73 (1H, t, J=8,6 Hz), 4,99 (1H, m), 5,40 (1H, bs), 7,37 (5H, s);

Tömegspektrum m/e: 163 (M+);

Elemzési eredmények C9H9N02 összegképletre:

számított: C 66,25%, H 5,56%, N 8,58%; talált: C 66,08%, H 5,57%, N 8,52%.

4-(2) referenciapélda

14,4 mg (l’R, 1 ”R,3S,4R,4”’R)-3-[ 1 ’-(terc-butil-dimetil-sziíil-oxi) -etil] -4-[ 1 ”-(4”’-fenil-oxazolidin-2’”-on-3’”-il-karbonil)-etil] -azetidin-2-ont a6-(2)-l referenciapéldában leírtak szerint kezelünk, így 3,4 mg (27%) (l’R.r’R, 3S,4R)-3- [T-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) - -etil] -4-[l”- (benzil-oxi-karbonil)-etil] -azetidin-2-ont kapunk.

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9