199418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített anilid-származékok előállítására
HU 199418 B Az emulgeálószerekre példaképpen megemlíthetünk polihidroxialkohol-észter típusú nemionos felületaktív anyagokat és poli-oxi-etilén típusú nemionos felületaktív anyagokat, így például zsírsav-monoglicerideket, szorbitán-zsírsav-észtereket, szacharóz- és poliglicerin-zsírsav-észtereket. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények dózisa a paciens állapotától függően változhat. Rendszerint az (I) általános képletű vegyületre vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójára vonatkoztatva orális vagy intravénás beadás esetén a napi dózis 10—1000 mg, előnyösen 150—600 mg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik akut toxicitása megfelel 200—400 mg/kg LDS0- -értéknek orális beadással egereknél, így tehát ezek a vegyületek igen alacsony toxicitásúaknak tekinthetők. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. Példa 3-Amino-5’-metoxi-2’- (2-piridil)-butirani-1 id - (VIII) képletü vegyület. (1) 1,63 g 2-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-piridin 14 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 8 g ón(IV)-klorid-dihidrátot és 5,7 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 100°C-os fürdőben 3 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd benzollal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a kapott sötétbarna színű olajat szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így sárga olaj formájában 967 mg (68,2%) mennyiségben 2-(2-amino-4-metoxi-fenil) -piridint kapunk. (2) Az így kapott vegyület és 1,280 g 3- - (terc-butoxi-karbonil-amino)-vajsav és 1,21 g 1 -etil-3-(3-(dimetil-amino) -propil)-karbodiimid-monohidroklorid 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. Az eluátum bepárlásakor kapott maradék etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 1,574 g (84,5%) mennyiségben 3-(terc-butoxi-karbonil-amino) -5’-metoxi-2’-(2-piridil)-butiranilidet kapunk 143—145°C olvadáspontú, halványsárga hasábkristályok alakjában. (3) A kapott terc-butoxi-karbonil-vegyületből 1,50 grammot feloldunk 39 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 6,5 ml 6 n sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80°C-os fürdőben 1 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, majd a visszamaradó vöröses7 6 barna olajat szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 30 : ' 1 térfogatarányú, ammóniát tartalmazó elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor végül 994 mg (89,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDCI3): 6 1,16 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 1,77 (2H, széles s, NH2), 2,32 (1H, d,d, J=8, 16 Hz, COCH), 2.52 (1H, d,d, J=6, 16 Hz, COCH), 3,34—3,68 (1H, m, CH), 4,87 (3H, s, OCH3), 6,71 (1H, d,d, J=8 Hz, aromás H), 7,12—7,32 (1H, m, aromás H), 7.52— 7,90 (3H, m, aromás H), 8.32 ( 1H, d, J=2 Hz, aromás H) 8.53— 8,67 (1H, m, aromás H), 12,65 (1H, m, NHCO) IR vfííS cm-': 1669 Tömegspektrum m/e: 285 (M+). A termék hidrokloridsója színtelen kristályos por, amelynek olvadáspontja 185— 188°C. 2.—14. Példák A következőkben ismertetett vegyületeket az 1. példában ismertetett módon állíthatjuk elő. 2. Példa 3-Amino-5’-metoxi-2’- (3-piridil)-butiranilid — (IX) képletű vegyület Halványbarna olaj. NMR (CDClj): ő 1,10 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 1.32 (2H, m, NH2), 2,0— 2.52 (2H, m, COCH2), 2,88— 3,36 (1H, m, CH), 3,88 (3H, s, OCH3), 6,78 (1H, d,d, J=3,8Hz aromás H), 7,16 (1H, d, J=8 Hz aromás H), 7,30—7,56 (1H, m, aromás H), 7,64—7,84 (1H, m, aromásH),8,06 (lH,dd,J=3Hz aromás H), 8,58—8,76 (2H, m, aromás H) IR vSS cm“1: 3348, 3239, 1671, 1612, 1579, 1529. 3. Példa 3-Amino-5’-klór-2’-(2-piridil)-butiranilid--monohidroklorid Halványsárga por. Olvadáspont: 220—222°C (metanol és dietil-éter) NMR (CD3OD) : Ô 1,39 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 2,79 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,58—3,94 (1H, m, CH), 7,20— 7,56 (2H, m, aromás H), 7,75— 8,13 (3H, m, aromás H), 8,47 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,68—8,84 (1H, m, aromás H) IR<£.B« cm"1: 1684, 1585, 1523, 1422, 769. 4. Példa 3-Amino-5’-metoxi-2’- (4-piridil) -butiranilid-monohidroklorid — (X) képletű vegyület 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
