199416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diklór-anilin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199416 B és szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk. Megfelelő redukálható csoportok azok, ahol X' jelentése/C=0, X2 -CH2NR5, ahol R5 jelentése katalitikus hidrogénezéssel hidrogénre cserélhető csoport, például aril-metil-, így benzil-, benzhidril- vagy a-metil-benzil-csoport, vagy egy imin (-CH=N-) csoport vagy -CONH-csoport és X3 jelentése -COX- vagy -CR'R2X-csoport, ahol X jelentése C4-alkilén vagy C4-alkinilén-csoport, vagy -X2-X3- jelentése -CH2N=CR2X -, Y jelentése 2—3 szénatomos alkeniléncsoport. A redukciót a szokásos redukálószerek alkalmazásával hajthatjuk végre, melyeket ketonok, iminek, amidok, védett aminok, alkének redukálására szoktunk használni. Ha X1 jelentése a (VI) általános képletben >C=0 csoport, ez -CH(OH)-csoporttá redukálható hidrogén segítségével, a fent megadott katalizátorok egyikének jelenlétében. Egy másik módszer szerint a redukálószer lehet például hidrid, például diborán vagy fém-hidrid, például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bisz (2-metoxi-etoxi) -alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid vagy alumínium-hidrid. A reakciót oldószerben végezhetjük szükség esetén, például alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban. Ha a (VI) általános képletben X2 jelentése -CH=N-csoport, akkor ezt -CH2NH-csoporttá redukálhatjuk redukálószer segítségével és olyan körülmények között, mint amilyeneket az X1 redukálására megadtunk, amikor/C=0 csoportot jelentett. Ha X3 a (VI) általános képletben -COX-csoportot jelent, akkor ezt -CH2NH- vagy -CH2X-csoporttá redukálhatjuk hidrid, például diborán vagy komplex fém-hidrid, például lítium-alumínium-hidrid vagy nátrium-bisz(2- -metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid jelenlétében oldószer, például éter, például tetrahidrofurán vagy dietil-éter alkalmazásával. Ha Y jelentése 2—3 szénatomos alkeniléncsoport, akkor ezt Y csoporttá, például -(CH2)2- vagy -(CH2)3-csoporttá redukálhatjuk hidrogénnel katalizátor jelenlétében, amely katalizátort a fenti (b) eljárásnál definiáltunk. Ha Py jelentése piridil-N-oxid-csoport, akkor ezt hidrogénnel és katalizátor, például Raney-nikkel alkalmazásával oldószerben, például alkoholban, például metanolban piridilcsoporttal redukálhatjuk. Kívánt esetben a fenti (b) és (c) eljárásnál (H) vagy (VII) általános képletű védett intermediereket használhatunk és különösen előnyös R3 és/vagy R6 védőcsoport alkalmazása, melyet redukáló körülmények között könnyen eltávolíthatunk, például hidrogénnel és katalizátor jelenlétében és így elkerülhetjük, hogy külön lépésben kelljen a védőcsoportot eltávolítani. Megfelelő védőcsoportok, 4 5 például az aril-metil-csoportok például benzil-, benzhidril- és a-metil-benzil-csoport. Egy további, harmadik általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy (VII) általános képletű védettt intermedierről, ahol R3 és R7 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, vagy R3 és R7 együtt védőcsoportot képez, azzal a megkötéssel, hogy R3 és/vagy R7 közül legalább az egyik védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk. A szokásos védőcsoportokat és a védőcsoportok eltávolítására szokásosan alkalmazott módszereket használhatjuk, melyek leírását fent már közöltük. így például az R3 lehet aril-metil-csoport, például benzilcsoport, melyet fém katalizátor, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogenolízissel távolíthatunk el és/vagy R3, és/vagy R7 lehet acilcsoport, például acetilcsoport vagy csoportok, melyet vagy melyeket híg ásványi savban forralva távolíthatunk el például sósavban, vagy bázissal kezelve, például nátrium-hidroxiddal, oldószerben, például alkoholban, például etanolban szobahőmérsékleten. A (d) eljárás, amelynek segítségével a védőcsoportot eltávolítjuk, egy következő foganatosítási módja szerint R3 és R7 csoportok együtt képeznek védőcsoportot, mint a (VIII) általános képletben, ahol R8 jelentése karbonil- vagy tio-karbonil-csoport vagy -CRI0RU-, ahol R'° és R" hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, vagy R10 és R“ közül az egyik aril-, például fenilcsoportot jelent, amely aldehidből vagy ketonból, például acetaldehidből vagy acetonból keletkezik. A (VIII) általános képletű vegyületet hidrolízissel alakíthatjuk savas vagy bázikus körülmények között (I) általános képletű vegyületté, például vizes sósavval vagy kénsavval, vagy nátrium-hidroxiddal és szükség esetén bármelyik más védőcsoportot a fent leírt módszerek egyikével távolíthatjuk el. A hidrolízist oldószerben, pl. éterben, például tetrahidrofuránban végezhetjük, például szobahőmérséklettől 100°C-ig terjedő hőmérsékleten. A fent leírt általános eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületet só, előnyösen fiziológiailag elfogadható só formájában kaphatjuk. Kívánt esetben az ilyen sókat a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk ismert módszerrel. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit előállíthatjuk úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval reagáltatunk alkalmas oldószer, például acetonitril, aceton, kloroform, etil-acetát vagy alkohol, például metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében. A fiziológiailag elfogadható sókat más sókból is, méghozzá más fiziológialag elfogadható sókból is előállíthatjuk ismert módszerrel. Ha az (I) általános képletű vegyület egy speciális enantiomerjét kívánjuk előállítani, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
