199415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiasztmatikus hatású aromás prosztaciklin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
ily i Az eljárás tárgyát (I) általános képletű, aromás prosztaciklin analógok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. Az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése a következő: R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, A jelentése - (CH2) „-csoport, n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, R3 jelentése a vagy ß térállású hidroxil-csoport, benzoiloxi-csoport vagy tetrahidropiraniloxi-csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy tetrahidropiranilcsoport, R6 jelentése 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületek racemátok, vagy optikailag aktív vegyületek lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik a fent megádotakkal — (III) képletű vegyülettel reagáltatunk savkatalizátor jelenlétében, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyező — egy (V) általános képletű foszforánnal — ahol R6 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, majd a képződő (VI) általános képletű — ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott — enont alkálifém, alkáli-földfém-hidridekkel vagy -bórhidridekkel, cink-bórhidriddel vagy kvaterner alkil-ammónium-bórhidridekkel vagy alkil-alumínium-hidridekkel vagy kálium-tri-sec.butilbórhidriddel, nátrium-tri-sec.butilbórhidriddel, lítium-tri-sec.butilbórhidriddel, lítium-triizoamilbórhidriddel, nátrium-tri-izoamil-bórhidriddel, kálium-tri-izoamil-bórhidriddel vagy alumínium-alkoxidokkal kezeljük i) majd kívánt esetben az R3 helyén hidroxil-csoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általnos képletű vegyületek előállítására a kapott, R3 helyén benzoiloxi vagy tetrahidropiraniloxi-csoportot és/vagy R5 helyén tetrahidropiranil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon, előnyösen bór-trifluorid-éteráttal metanolos közegben vagy metanolos kálium-karbonáttal reagáltatjuk, vagy ii) kívánt esetben R1 helyén hidrogénatomot, R3 helyén hidroxilcsoportot, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott R1 helyén 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, R3 helyén hidroxilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon lúgos hidrolízis-O i. 1 i o o nek vetjük alá és/vagy a vegyületet elszappanosítjuk. A találmány tárgyát képező (I) általá* nos képletű vegyületek a prosztaciklin sta bil és hatékony anaiogonjának tekinthetők. A természetes prosztaciklintől azonban farmakológiái profiljuk lényegesen különbözik. Míg a prosztaciklin legerőteljesebb hatása a trombociták funkciójának gátlásában, valamint hémodinámiás hatásaiban jelentkezik (ld. pl. Drugs of Today, 19, 603 (1983)), a találmányunk tárgyát képező I általános képletű vegyületek közeli analogonjaként ismert piriprost (9-dezoxi-6,9-N-fenilamino-A®’®-PGIi (Drugs of the Future, 8, 877 (1983)) ilyen hatásokkal nem rendelkezik. Gyógyászatilag hasznosíthatónak tűnik viszont az a hatása, hogy az LTC4 és ezzel a többi SRS-A komponens képződését gátolja, ill. az LTC4 kompetitiv antagonistája. A vegyületek előállításáról (Prostaglandins, 26 211—221 1983; és biológiai, gyógyászati hatásairól (Prostaglandins and Thromboxane Research 11 39—44 1983) jelentek meg közlemények. A farmakológiai profiljuknak megfelelően kedvező hatásuk felhasználható olyan betegségek gyógyításában, melyeket az SRS-A médiái. Ezek közé számos allergiás megbetegedés sorolható, a legsúlyosabb az allergiás asztma. Azt találtuk, hogy a találmányunkban leírt (I) általános képletű vegyületek — ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, — gátolják az LTC4 képződését, illetve az LTC4 kompetitiv antagonistái. A találmányunk tárgyát képező vegyületek előnye, hogy a prosztaciklineknél megismert főbb metabolitikus folyamatok ellen (C-15 oxidáció, (ű-oxidáció) stabilizálva vannak. Ezt a nagyobb stabilitást a nagy térigényű, láncvégi metilcsoporttal nem rendelkező cikloalkilcsoporttal érjük el. A találmányunk tárgyát képező (I) általános képletű vegyületeket két úton állítottuk elő. Az a) eljárásváltozatban a (II) általános képletű 6-keto-PGI, vegyületeket — ahol a helyettesítők jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal — az irodalomban jól ismert Paal-Knorr ciklizációba visszük (ld. pl. R.A.Jones, G.P.Bean: The Chemistry of Pyrroles, Vol. 34 in the Series of Organic Chemistry; Academic Press, 1977.) Katalizátorként használhatunk 0,01—1,0 ekvivalens mennyiségű szerves szulfonsavakat, előnyösen a para-toluol-szulfonsav piridin sója (PPTSA), szervetlen savakat, előnyösen vízmentes sósav, kénsav, illetve ezek sói, előnyösen piridin-hidroklorid, Lewis savakat, előnyösen bórtrifluorid, titán-tetraklorid. Oldószerként alkalmazhatók klórozott szénhidrogének, előnyösen diklórmetán, kloroform, széntetraklorid, valamint alkoholok, előnyösen etanol, aromás szénhidrogének, előnyösén 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
