199412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott arachidonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199412 B A találmány tárgya eljárás fluorozott arachidonsav-származékok előállítására. Az emlősök különböző testszöveteiben, így a tüdőben, hízósejtekben, thrombocytákban és fehérvérsejtekben található lipoxidázok (lipoxigenázok) olyan enzimek, amelyek az arachidonsavat hidroperoxi-eikozatetraénsavvá (HPETES) oxidálják, amely a megfelelő hidroxi-eikozatetraénsavvá (HETES) redukálódik. A lipoxidázokat az arachidonsav oxidálódó helye szerint osztályozzuk. A thrombocyták az arachidonsavat 12-lipoxidázon keresztül 12-HETE-vé metabolizálják, míg a polimorph magvú leukocyták 5- és 15-lipoxidázokat tartalmaznak, amelyek az arachidonsavat 5-HPETE-vé és 15-HPETE-vé oxidálják, megfelelőleg. Az 5-HPETE a leukotrien A4 prekurzora, s mint ilyen, a leukotriének két különböző csoportjának instabil prekurzora. Ezek közül az elsők a peptido-lipid leukotrién LTC4 és LTD4 úgy jönnek létre, hogy LTA4 reagál glutationnal, majd ezt követi a y-glutanil-transz-peptidázzal való reakció, melynek következtében létrejön a ciszteinil-glicin addukt. Ezek a vegyületek biológiailag aktív anyagok és az anaphylaxis (SRS-A) lassan ható anyagaiként ismeretesek. Ezek a leukotriének erőteljes simaizom összehúzó szerek, amelyek különösen hatékonyak a simaizmok esetében, de más szövetek esetében is van hatásuk, így elősegíti a nyálkaképződést, szabályozzák az ér-permeabilitás változásait és humán bőr esetében erős gyulladást okozó hatásuk is van. A leukotriének hatásos spazmogén anyagok a humán légcső, hörgő és a tüdő parenchymás része esetében. Aeroszolként beadva normál térfogatokban körülbelül 3800- szor erősebb hatásúak, mint maga a hisztamin. ln vitro kísérletek azt mutatják, hogy a humán tüdő- vagy humán hízósejtek antigén provokáció hatására jelentős mennyiségű leukotrién képződéssel és felszabadulással felelnek. Ezért tekintik a leukotriéneket az asztma és az anaphylaxis (allergiás sokk) fő közreműködőinek. A leukotriének második csoportjának legfontosabb vegyülete a leukotrién B4, amely egy dihidroxi-zsírsav. Ez a vegyület a neutrophyl leukocyták erőteljes kemoterápiás szere és ezeknek a sejteknek számos más funkcióját is befolyásolja. Hatással vannak más sejt típusokra, így a lymphocytákra is és például gátolni látszanak a leukocyta gátló faktor phytohemagglutinin-indukált kialakulását a T-lymphocytákban. A leukotrién B4 in vivo erőteljes hiperalgéziás szer is és egy neutrofil-függő mechanizmuson keresztül befolyásolni képes az ér-permeabilitás változásait. A psoriasis olyan humán bőrbetegség, amely a népességnek körülbelül 2-6%-át érinti, és ezidáig nem találtak rá kielégítő terápiát. A psoriasisos sérülések kifejlődésében a legkorábbi fejlemények egyike, hogy a szóbanforgó bőrfelületre odagyülekeznek a leukocyták. A humán psoriasisos bőrben abnor-1 2 málisan magas a szabad arachidonsav szint és lipoxidáz-termékek találhatók benne. Mindezek mellett a hólyagfolyadékban leukotrién B4-et azonosítottak, s emberi bőrbe injektálva a leukotrién B4 a neutrophyl leukocyták hangsúlyozott felgyülemlését eredményezte az injektálás helyén. Sőt, stabil psoriasisbah szenvedő emberek esetében 15-(S)-HETE-t a sérült helybe injektálva a psoriasisos helyek jelentős javulása volt észlelhető. A leukotriének a gyulladásos betegségek fontos közreműködői a leukocyta és a lymphocyta funkciók szabályozására való képességük következtében. Az a vélemény, hogy a leukotriének jelenléte a felelős az allergiában és reumás eredetű izületi gyulladásban szenvedő páciens esetében megfigyelt tünetek jó részéért. A találmány tárgya eljárás új fluorozott arachidonsav-származékok előállítására. A találmány szerinti új vegyületek hatásos inhibitorai az 5-lipoxidáz enzimnek, amely enzim felelős az arachidonsav leukotriénekké való átalakításáért. A találmány az új vegyületeket tartalmazó antiallergiás és gyulladáscsökkentő hatású szerek előállítására is vonatkozik, melyek jól alkalmazhatók az asztma, anaphylaxis, allergia, a reumás izületi gyulladás és a psoriasis kezelésében. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — ahol R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom azzal a feltétellel, hogy R, és R2 közül az egyik fluoratom kell legyen; R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, R< jelentése 1—6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, és ahol a szaggatott vonalak egyes vagy kettőskötést jelentenek, azzal a megszorítással, hogy legalább az egyik mindig kettőskötés, arachidonsav-származékok előállítására. Ezek a vegyületek 5-lipoxidáz inhibitorok, amelyek farmakológiailag aktívak és antiallergiás, valamint gyulladáscsökkentő szerként használatosak, s jól alkalmazhatók például az asztma, anaphylaxis, allergia, reumás izületi gyulladás és a psoriasis kezelésében. A találmány szerinti vegyületekben az R csoportok egy vagy több kettőskőtést tartalmazhatnak. Ezek a kettőskötések Z (vagy cisz) konfigurációjúak, ez alól kivételt képez a hidroxilezett R csoport 13,13-as helyén lévő kettőskötés, amely E (vagy transz) konfigurációjú. Amint az a farmakológiailag hatásos vegyületcsoportoknál szokásos, vannak a vegyületcsoporton belül előnyös alcsoportoké A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek esetében előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél az R csoportokban R3 jelentése etil-csoport — különösen előnyösek azok, amelyek két vagy három 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
