199411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil-éter-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199411 B 4. Intermedier [IS.- [1« (Z) ,2ß (2£*) ,3a,5a] ] - (+) -metil-9- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- {(tetrahidro-2H-piràn-2-il)-oxi]-propoxi]-3-[(tetrahidro-2H-piràn-2-il) -oxi] -ciklopeft til j -7-nonenoát Az 1—4. intermediereket a 160 495 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottuk elő. 5. intermedier Metil-4- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] - -benzoát 10 g 4-hidroxi-benzoát és 60 ml etil-acetát, mely 3,5 ml telített éteres. sósav oldatot tartalmazott, elegyéhez 12 mi dihidropiránt adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán keresztül állni hagyjuk. További 12 ml dihidropiránt és 3,5 ml éteres sósavat adunk a reakcióelegyhez, és az elegyet 17 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 ml éterben oldjuk fel, majd 2X50 ml 2n nátrium-hidroxid oldattal, majd 50 ml sóoldattal mossuk, és szárítjuk. A maradékról az oldószert lepároljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, éter és toluol 3:97 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 10,2 g fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 58—62°C. 6. intermedier 4- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -benzoésav 200 ml metanol, 30 ml 5n nátrium-hidroxid és 10,0 g 5. intermedier szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül. A kapott oldatot körülbelül 50 ml-re pároljuk be, és 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet hyflo-n szűrjük keresztül, a szűrletet 2X30 ml éterrel mossuk, és cseppenként 5 n sósav oldattal savanyítjuk meg. A kapott csapadékot leszűrve a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (8,25 g). Op.: 138—309°C. 7. intermedier N-(4-hidroxi-feniI)-4- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -benzamid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 8,0 g 6. intermediert oldunk, majd 0°C hőmérsékleten 6,0 ml trietil-amint, majd 5,4 ml pivaloil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 0°C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 30 ml dimetil-formamidban oldott 3,0 g 4- -aminorfenolt adunk hozzá, és az elegyet 17. órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül 80°C-on keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 200 ml éterben oldjuk fel. 200 ml vízbe öntve csapadékot kapunk, melyet leszűrünk, és etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (5,6 g). O.p.: 173—174°C. 9 8. intermedier a) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-( + )-4-Acetil-fenil-7- [5-hidroxi-2- (3-fenoxi-2- {(tetrahidro-2H-pirán-2-i!) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil ] -5- -heptenoát 15 ml acetonitrilben 0,45 g 1. intermediert oldunk, majd — 10°C hőmérsékleten 0,2 ml trietil-amint majd 0,14 ml izobutil-kloroformiátot adunk hozzá. 45 perces keverés után 0,23 g p-hidroxi-acetofenont adunk a reakcióelegyhez. A keverést 2 órán keresztül — 10°C—0°C közötti hőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyhez vizet adunk, és 3X50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10%-os réz-szulfát oldattal (75 ml), vízzel (10 ml) mossuk, majd megszáritjuk. A maradékról az oldószert lepároljuk, és a kapott anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként éter és petroléter 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk gumi formájában (0,43 g). IR (CHBr3): 3550, 1753, 1678 cm"1. [a]á2=+19,6° (MeOH). A következő vegyületet a megfelelő fenolból és az 1. intermedierből állítottuk elő hasonló módon. b) [ 1£- [ 1 a(Z),2ß(2£.*) ,3a,5a] ] -(+)-4- (Acetil-amino) -fenil-7- [5-hidroxi-2- [3-íenoxi-2- - [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-propoxi]-3- f(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát IR (CHBr3) 3580, 3425, 1750, 1690 cm“1, [a]» =+7,9° (MeOH) c) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Benzoil-aminp) -fenil 7- [5-hidroxi-2- (3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -propoxi] -3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát 0,18 g pivaloil-kloridot adunk 0,7 g 1. intermedier, 0,38 g trietil-amin és 5 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához 0°C hőmérsékleten. 10 perc elteltével 2 ml dimetil-formamidban oldott 0,53 g 4-(benzoil-amino)-fenolt adunk hoz?á, és a keverést 6 órán keresztül 0°C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyhez 150 ml etil-acetátot adunk, majd egymás után 2X50 ml vízzel, 2X50 ml 10%-os réz-szulfát oldattal, 50 ml vízzel, majtj 50 ml sóoldattal mossuk. A megszántott szerves extraktumokat bepároljuk, és az így kapott maradékot kromatográfiásan, tisztítjuk trietil-aminnal dezaktivált szilícium-dioxidon, ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. így a cím szerinti vegyületet kapjuk gumi formájában (0,55 g). IR spektrum (CHBr3): 3520, 3425, 2750, 1673 cm“1, [®]o°=+20° (CHC13) A következő vegyületeket az 1. intermedierből és a megfelelő fenolból állítottuk elő a 8 c) intermedierhez hasonló módon. d) [ 1 a- (2a (Z) ,2ß (2S*) ,3ß5a] ] - (+) -4- (Amino-karbonil)-fenil 7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
