199411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil-éter-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199411 B gyületek hatását vizsgáltuk, hogy mennyire képesek meggátolni az ingerelt patkányokban etanollal indukált léziókat (sérüléseket). A találmány szerinti vegyületek éppen ezért fekélyek megelőzésében és/vagy kezelésében alkalmazhatók. Olyan betegségek kezelésére is alkalmasak, amelyek a gyomorsav kiválasztódás megnövekedéséből származnak. A vegyületeket szokványok módon egy vagy több gyógyászatiig alkalmas hordozószerrel formázhatjuk, például orális, parenterális, rektális kezelés céljára. A találmány szerinti vegyületeket orális kezelés céljára például tablettákká, kapszulákká, porokká, oldatokká vagy szirupokká készíthetjük ki a megfelelő segédanyagokkal ismert módón. A találmány szerinti vegyületeket parenterális kezelés céljára nagyméretű injekciók vagy folytonos infúziók formájában készíthetjük ki. Az injekciós készítmények ampullák dózisegységei vagy több dózisegységet tartalmazó egységek lehetnek, melyek tartósítóanyagot is tartalmaznak. Orális kezelés céljára a találmány szerinti vegyületeket tablettákká vagy pirulákká készíthetjük ki a szokványos módon, míg rektális kezelés céljára kúpkészítményeket vagy késleltetett beöntéseket állíthatunk elő, például amelyek szokványos kúpbázisokat, mint például kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan alkalmazhatjuk, például 0,5— 300 pg/testtömeg kg, naponta 1—4 alkalommal, parenterális kezelés céljára a találmány szerinti vegyületeket 0,01 —10 pg/testtömeg kg mennyiségben használjuk naponta 1—4 alkalommal. A pontos dózis természetesen a beteg korától és állapotától függ. A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük, a különböző csoportok és jelölések a fentiekben megadottakat jelentik, amennyiben másképpen nem jelöljük. a) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő védett vegyületből, amelyben a gyűrűhöz kapcsolódó hidroxilcsoport és az Y csoportban lévő hidroxilcsoport védett, a védőcsoportokat eltávolítjuk. Az ilyen vegyületek a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében R8 jelentése megfelelő hidroxil-védőcsoport, például tetrahidropirán-2.-il-, tetrahidrofurán-2-il-, etoxi-eti 1-, tri- (hidrokarbil)-szilil- vagy aril-metil-csoport, és Y’ jelentése -CH2- -C(R5) (OR8)-C(R6) (R7)-OAr. A (II) általános képletű vegyületben a két R8 csoport jelentése előnyösen azonos, de kívánt esetben különbözőek is lehetnek. Ha R8 jelentése tri(szénhidrogén)-szilil-csoport, a szénhidrogén-helyettesítők azonosak vagy különbözőek lehetnek, például 1—6 szénatomos, alkil-, 2—'6 szénatomos alkenil-, 3—7 szénatomos cikloalkil-, 7—20 szénato5 mos aralkil- vagy 6—20 szénatomos árucsoportot képviselhetnek. Ilyen csoportokra példaként a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, t-butil-, allil-, fenil- és benzilcsoportot említhetjük. Előnyös, szénhidrogéncsoportok az 1—4 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, és t-butil-csoport. A trimetil-szilil- és t-butil-dimetil-szilil-csoportok különösen előnyösek. Amennyiben R8 jelentése aril-metil-csaport, maximum 20 szénatomot tartalmazhat, például benzil-, difenil-metil-, vagy trifenil-metil-csoport lehet. A védett hidroxilcsoportokról a védőcsoport eltávolítása az R8 csoport természetétől függ, de általában savas hidrolízist vagy redukciót alkalmazunk. így akkor például, ha R8 jelentése tetrahidropirán-2-il-, tetrahidrofurán-2-il- vagy etoxi-etil-csoport, a védőcsoport eltávolítását egy sav segítségével hajthatjuk végre. Megfelelő savak a szervetlen savak, például a sósav, és a szerves savak, mint például az ecetsav vagy a trifluor-ecetsav. Megfelelő oldószerek például az éterek (például dietil-éter, dioxán és tetrahidrofurán), halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán), szénhidrogének (például toluol), dipoláris aprotikus oldószerek (például aceton, acetonitril, dimetil-szulfoxid és dimetil-formamid), valamint az alkoholok (például metanol, etanol és etilén-glikol). Kívánt esetben az oldószereket vízzel elegyítve alkalmazhatjuk. A reakciót bármely megfelelő hőmérsékleten, például 0—50°C-on, előnyösen 40—50°C hőmérsékleten hajthatjuk végre. A tri (szénhidrogén)-szilil-csoportot például savas hidrolízissel hasíthatjuk le, például híg ásványi sav vagy trifluor-ecetsav segítségével, vagy fluorid ionokkal (például egy kvaterner ammónium-fluoridból, például tetra(n-butil-ammónium-fluorid) való kezeléssel, vagy vizes hidrogén-fluoriddal való kezeléssel. Az aril-metil-csoportokat redukcióval távolíthatjuk el, például hidrogénülízissel, például úgy, hogy egy nemesfém katalizátort, például platinát vagy palládiumot alkalmazunk, vagy egy Lewis-savval való kezeléssel (például bór-trifluorid-éteráttal) egy tiol (például etán-tiol) jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, például szobahőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű vegyület oxidációjával állíthatjuk elő, például piridinium-klór-kromát segítségével, egy puffer (például nátrium-acetát) jelenlétében, egy megfelelő oldószerben (például diklór-metánban), a megfelelő hőmérsékleten (például — 10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten). Ügy is eljárhatunk, hogy az oxidációt dimetil-szulfoxiddal hajtjuk végre, melyet N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel aktiválunk, és az oxidációt piridínium-triíluor-acetát jelenlétében végezzük el oldószerben, például diklór-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
