199411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil-éter-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199411 B A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü ciklopentil-éter-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A prosztaglandin Ej egy természetben előforduló vegyület, .amely számos fiziológiai hatással rendelkezik. Például meggátolja a gyomorsav kiválasztást, és a gyomor és bélrendszerben sejtvédő hatást fejt ki, csökkenti a vérnyomást, stimulálja és relaxálja a simaizmot, meggátolja a vérlemezke aggregé ciót, és meggátolja a lipolízist. A szintetikus PGE2 analógok különböző ha> tássa!, nagyobb hatástartammal, és megnövekedett hatás szelektivitással rendelkeznek, és ezért jelentős érdeklődésre tarthatnak számot. Igen sok különböző PGE2-származékot javasoltak gyógyszerként, de csak egy esetben javasoltak 13-oxa-vegyületeket erre a célra. így például a 2 028 21 76A számú nagy-britanniai leírás olyan vegyületcsoportot ír le, melybe beletartozik a 2-(heptiloxi)-3-hidroxi-5-oxo-ciklopentán-heptánsav és ennek 15-hidroxi-származéka. A leírás szerint ezek a vegyületek vérlemezke aggregáció gátló hatásúak, ezenkívül köhögéscsillapító hatásúak is, ezért anti-trombotikus és anti-asztmatikus szerként javasolták őket felhasználni. A találmány kidolgozása során olyan új típusú ciklopentil-étereket találtunk, melyek hatása a PGE2-éhez hasonló. Az ilyen típusú vegyületek különösen hatékony biológiai aktivitással rendelkeznek. Közelebbről, amikor a gyomorsav kiválasztódás gátlására és a gyomor- és bélrendszeri sejtvédelemre alkalmaztuk őket, akkor nagy aktivitást és nyújtott hatástartamot tapasztaltunk, és ezért különösen alkalmasnak találtuk őket fekélyek kezelésére. A találmány szerint olyan (I) általános képletü vegyületeket állítunk elő, melyek képletében n jelentése 1 vagy 2, m jelentése 2—5, X jelentése cisz vagy transz konfigurációjú -CH=CH- vagv -CH2-CH2- csoport, vagy m jelentése 1—4, és ekkor X jelentése -CH=C=CH- csoport, R' jelentése a) 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, metil-szulfonil-csoporttal, halogénatommal, (például klórvagy brómatommal), -COOR2’ csoporttal (ahol R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport), -NHCOR2 csoporttal (ahol R2 jelentése az előző, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált feni lesöpört), -CONR3R4 csoporttal (ahol R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel), -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1 b) 2-naftil-csoport, Y jelentése -CH?C(R5) (OH)-CH2-OAr általános képletü csoport, mely képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Ar jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-, csoporttal, vagy halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport. A fentiekben (I) általános képlettel jelölt vegyület az enantiomerekre, valamint az enantiomerek keverékeire, többek között a racemátokra is vonatkozik. Általában az olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol a -(CH2)nX(CH2)mC02R' csoporttal helyettesített szénatom és/vagy a hidroxilcsoportot tartalmazó szénatom az Y csoportban (különösen az előbbi) R-konfigurációjúak, és ezeket az izomereket tartalmazó keverékek különösen előnyösek. A fenti (I). általános képletben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Amikor a fenti (I) általános képletben R1 jelentése -COOH csoporttal helyettesített fenilcsoport, a vegyületek bázisokkal sókat képezhetnek. A megfelelő sókra példaként az alkálifém (például nátrium- és kálium-) sókat említhetjük. Azokban a vegyületekben, ahol X jelentése -CH=CH- vagy -CH2CH2-, m jelentése előnyösen 3, ha n jelentése 1, és m jelentése előnyösen 2 vagy 4, ha n jelentése 2. Amennyiben X jelentése -CH=C=CH-, m jelentése előnyösen 2, és n jelentése 1, és m jelentése 1 vagy 3, ha n jelentése 2. Ha X jelentése -CH—CH-, az előnyösen cisz -CH=CH-t jelent. Amikor R1 jelentése helyettesített fenilcsoport, ez például meta-, orto- vagy különösen előnyösen para-helyzetben helyettesített fenilcsoport lehet, ahol a helyettesítők lehetnek klór- vagy brómatorrt, vagy metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, acetil-, propionil-, metil-szulfonil-, -C02H, C02CH3, -C02CH2CH3, -NHCHO, -NHC0CH3, benzoil-amino-, (hidroxi)-benzoil-amino-, -CONH2, -CONHCH3, -GON (CH3) 2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, vagy -CH2CH(CONH2)NHCOCH3-fenil-csoport. Amennyiben R, jelentése helyettesített fenilcsoport, különösen előnyös helyettesítők az 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, metil-szulfonil-, -COoR2’, -NHCOR2, -CONR3R4 (ahol R2, R3, R* és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott), vagy -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 csoportok. Az ilyen típusú szubsztituensek közül különösen előnyösek a metoxi-, acetil-, metil-szulfonil-, -C02CH3, -NHCOCH3, benzoil-amino-, (p-acetil-amino) -benzoil-amino-, (p-hidroxi) -benzoil-amino-, -CONH2, -CON(CH3) 2, vagy. -CH2CH (CONH2) NHCOCH3-csoportok. Az R1 csoport jelentése előnyösen olyan helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő meta-, orto-' vagy előnyösen para-hely-2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
