199411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil-éter-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199411 B 24 ÍR spektrum (CHBr3) 3580, 3450, 1745 cm-1. Elemanalízis a C28H33FOg összegképlet alapján: talált: C 64,75% H 6,59% számított: C 65,10% H 6,44% 19. példa [ÍR; ( la,2ß (R*) ,3a) ] - (—) -4- (Amino-karbonil) -fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -4,5-heptadienoát (0,19 g) 0. 35.g 9s) intermedierből állítjuk elő, tisztításnál eluálószerként etil-acetát/CH3CN 3:2 arányú keverékét használjuk. Vékony réteg-kromatográfia: etil-acetát/ /CH3CN 3:2 arányú keverékével: Rf=0,3. IR spektrum (CHBr3) 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm"1, [a]£° -21,0° (CHC13). A következőkben a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A példákban a „hatóanyag” kifejezés alatt egy találmány szerinti vegyületet értünk, például az előző példák szerint előállított vegyületet, mint például a 3. példa szerint előállított vegyületet. 1. formázási példa Tabletták A tablettákat a következő komponensek közvetlen összenyomásával állítjuk elő: mg/tabletta Hatóanyag 0,015—0,2 Magnézium-sztearát, BP 1,5 Mikrokristályos cellulóz, USP 150,0 A hatóanyagot a mikrokristályos cellulóz körülbelül 10%-ával keverjük össze, majd hozzáadjuk a maradék mikrokristályos cellulózt és magnézium-sztearátot. A keveréket ezután összenyomjuk egy megfelelő gépen, melynek 6 mm átmérőjű nyomó fejrészei vannak. A tablettákat megfelelő filmképző anyagokkal, például metil-cellulózzal vagy hidroxipropil-metil-cellulózzal filmmel vonhatjuk be, szokványos technikákat alkalmazva. 2. formázási példa Kapszulák mg/tabletta Hatóanyag 0,015—0,2 Magnézium-sztearát, BP 1,0 Keményítő 1500 (közvetlenül összenyomható) 100,0 (töltési térfogatig) A hatóanyagot előzetesen 1500-as keményítővel keverjük össze, majd az előzetes keverékhez hozzáadjuk a maradék 1500-as keményítőt és a magnézium-sztearátot. A keveréket ezután 2-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük egy megfelelő gépen. Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerint előállított vegyületek képességét a hisztamin által kiváltott gyomorsav-kiválasztás gátlására a perfúziós patkány-vizsgálattal mutattuk ki, amelyet Ghosh 23 14 M. N. és Schild (Br. J. Pharmacol., 13, 54 /1958/) dolgozott ki és Parsons M.E. (Ph.D. Thesis, University of London, 1969) módosított. A sav-kiválasztás gátlásának EDM értékeit úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületből legalább három különböző nagyságú dózist adagolunk legalább négy patkányból álló csoportoknak. A kapott eredményekből a legkisebb négyzetek szokásos módszerével számítjuk ki az ED50 értéket minden egyes dózis-válasz görbénél. így például a 2, 3, 4, 5, 6, 16, 7, 17, 18, 10, 11, és 14. példa szerint előállított vegyületek EDj,, értéke 0,02—0,4 mikrogramm/kg/min közötti (30 perc). Ezen belül a 3, 4 és 11. példában előállított vegyületek ED^ értéke sorrendben 0,25, 0,35 és 0,021 mikrogramm/kg/min (30 perc). A vegyületek a gyógyászatban használatos dózisoknál általában nem toxikusak. A 3. példában előállított vegyület például orális adagolás esetén patkányoknál nem okoz káros hatást még 2 mg/kg adagolásakor sem. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új, (I) általános képletű vegyületek, mely képletben n jelentése 1 vagy 2, m jelentése 2—5, X jelentése cisz vagy transz konfigurációjú -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport, vagy m jelentése 1—4, és ekkor X jelentése -CH=C=CH- csoport, R1 jelentése 1— 4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, metil-szulfonil-csopőrttal, halogénatommal, -COOR2* csoporttal — ahol R2' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport —, -NHCOR2 csoporttal — ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben hidroxiltsoporttal helyettesített fenilcsoporf —, -CONR3R4 csoporttal — ahol R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel —, -CH2CH- (CONH2) NHCOCH3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 2- naftil-csoport, Y jelentése -CH2-C(R5) (OH) -CH2-OAr általános képletű csoport, amely képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Ar jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy al) egy (III) általános képletű vegyületet, amely képletben R8 jelentése hidroxil-védőcsoport, előnyösen tetrahidro-piran-2-il-, tetrahidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
