199409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-fenil)-benzol-amid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány szerinti eljárással előállított tioszármazékok (ahol p jelentése O) a megfelelő szulfoxidokká (ahol p jelentése 1) alakíthatók enyhe oxidálószerrel reagáltatva. Ilyen oxidálószer lehet például hidrogén-peroxid metanolban, m-klór-perbenzoesav (MCPBA) diklór-metánban 0°C-on alkalmazva, vagy alkálifém perjodát vizes alkoholban alkalmazva. A megfelelő szulfonokat (ahol p jelentése 2) a tiovegyületekből vagy a szulfoxidokból kiindulva erős oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal ecetsavban, vagy m-klór-perbenzoesavval diklór-metánban 20— 30°C-on, reagáltatva állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű hidroxivegyületek (R,=OH) a megfelelő metoxiszármazékokból állíthatók elő a szokásosan alkalmazott demetilezési eljárásokkal. Előnyösen alkalmazható eljárás bórtribromidot alkalmaz inert oldószerben, például diklór-metánban amint ezt a 15. példában leírtuk. A (II) és (III) általános képletű közbenső termékek valamint az eljárásban alkalmazott egyéb reagensek kereskedelemben kapható, szakirodalomban ismert vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal előállítható vegyületek. Az (I) általános képletű találmány szerinti eljárással előállított p-szubsztituált-benzamidok görcsoldó hatású anyagok és különféle úton, például orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan adagolhatok. Ennek során rendszerint gyógyszerészeti készítmény formában alkalmazzuk őket. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek speciális jellemzője, hogy orális adagolás esetében is hatásosak. A találmány tárgya eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy körülbelül 1—95 tömeg% (I) általános kép-letű p-amino-benzamidot vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása során az aktív hatóanyagot rendszerint hordozóanyaggal keverjük vagy hígítóanyaggal elegyítjük vagy hordozóanyagba foglaljuk, amely lehet kapszula, zacskó, papír vagy más tartó. Amennyiben a hordozóanyag egyben hígítóanyagul is szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely az aktív hatóanyag hordozóanyagként, kiszerelő anyagként vagy közegeként szerepel. Az előállított formált alak lehet tabletta, labdacs, por, pasztilla, zacskó, ostya, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyag folyékony közegben), kenőcs amely például 10 súly% aktív hatóanyagot tartalmazhat, lágy és kemény zselatinkapszula, klip, steril injektálható oldat és steril csomagolt por. Néhány alkalmazható hordozó és hígítóanyag például a laktóz, a dextróz, a szacharóz, 5 a szorbitol, a mannitol, a keményítők, a gumi akácia, a kálcium-foszfát, az alginátok, a tragakant, a zselatin, a kálcium-szilikát, a mikrokristályos cellulóz, a polivinil-pirrolidon, a cellulóz, a víz, a szirup, a metil-cellulóz, a metil- és propil-hidroxi-benzoátok, a talkum, a magnézium-sztearát és az ásványi olaj. A formáit alakok ezen túlmenően tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítő anyagokat, emulzifikáló szereket, szuszpendáló szereket, tartósító szereket, édesítő anyagokat és ízesítő anyagokat. A találmány szerinti eljárással előállított formált alak lehet azonnali gyors, hosszan fenntartott vagy késleltetett hatóanyag kibocsátású készítmény. A találmány szerinti eljárással a gyógyszerészeti formált alakot előnyösen egységdózis formában állítjuk elő, amely egységdózis körülbelül 5—500 mg, általánosabban 25—300 mg hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis" elnevezés alatt fizikailag elkülönülő formákat értünk, amelyek ember és más emlősök számára alkalmazhatók és amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaz, amelynek menynyiségét úgy határoztuk meg, hogy hatásos legyen a kezelt betegséggel kapcsolatosan, valamint gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított aktív hatóanyag széles dózishatárokon belül alkalmazható. Például a napi dózis menynyisége általában körülbelül 0,5—300 mg/kg testtömeg. Felnőtt emberek kezelése esetén a dózis körülbelül 1—50 mg/kg, egyszeri vagy osztott dózis alkalmazható előnyösen. Azonban az adagolt hatóanyag mennyiségét az orvos határozza meg a betegség körülményei, a kezelt tünetek, a választott aktív hatóanyag, az adagolás módja, a beteg kora, tömege és egyéni válasza valamint a betegség sullyossága függvényében. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa N-(2,6-dimetH-fenil)-4-(trifluor-metil)-benzamid 14,5 g 2,6-dimetil-anilin és 16,7 ml trietil- amin tetrahidrofuránban készült oldatához 25 g 4-(trifluor-metil)-benzoil-klorid tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk, majd 1 mólos sósavval, 1 mólos nátrium-hidroxiddal és végül vízzel majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk és 85% termeléssel a kívánt címbeli vegyületet kapjuk. O.p.: 206—207°C. Elemanalízis a CI6HuF3NO képlet alapján: számított: C 65,52; H4,81; N 4,78; mért: C 65,62; H 4,97; N 4,88. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
