199394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin monoamin-oxidáz inhibitorok előállítására
HU 199394 B amint, triptamint és a dopamint. Mégis, emberek esetében úgy látszik, hogy a dopamin előnyösebb szúbsztrátja á MAO-B-nek. A két enzimforma a gátlókkal szembeni érzékenységében is különbözik, így előnyösen gátolhatok a gátló anyag kémiai szerkezetétől és/vagy a gátló anyag és az enzim relatív koncentrációjától függően. Az Egyesült Államokban napjainkban a depresszió kezelésére használt gátlók (tranilcipromin, phenelzin és izokarboxazid) nem előnyösek a MAO enzimre gyakorolt hatásuk terén. Különböző kémiai vegyületek ismeretesek a szakirodalomban, amelyek előnyös MAO-gátlók, ezek közül a legfontosabb a clorgilin, pargilin és L-deprenil Ezek mind hatásos antidepresszánsok. A MAO -A-t főként a clorgilin, míg a MAO-B-t főként a pargilin és az L-deprenil gátolja. Valamely gátló anyag MAQ-A-val vagy MAO-B-vel szemben mutatott in vivo szelektivitása dózis- függő, a szelektivitás a dózis emelésével eltűnik. A clorgilin, pargilin és L-deprenil alacsony dózisoknál szelektív gátlószerek, de magasabb dózisoknál sokkal kevésbé szelektívek. Kiterjedt irodalom foglalkozik a MAO-A és MAO-B enzimekkel és ezek szelektivitásával [Goodman and Gilman, ugyanott, p. 204—205., Neff és tsai, Life Sciences, 14, 2061 (1974); Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1889 (1978); Knoll, Chapter 10, p. 151 —171, and Sandler, Chapter 11, P. 173— 181, in Enzyme Inhibitors as Drugs, M. Sandler, ED., McMillan Press Ltd., London 1980; Lipper és tsai, Psychopharmacology, 62, 123 (1979) ; Mann és tsai, Life Sciences, 26, 877 (1980) ; továbbá Monoamin Oxidase különféle cikkei: Structure, Function and Altered Functions, T. Singer és tsai, Ed., Academic Press. N.Y., 1979. A szelektív MAO-gátlók közül az L-deprenil azért érdekes, mert alacsony dózisoknál a „sajt-effektus“ nem jelentkezik emellett pedig előnyös MAO-B gátlás figyelhető meg (Knoll, TINS, p. 111 —113, 1973 május). Ez a megfigyelés nem meglepő, mert a bélnyálkahártya főként MAO-A-t tartalmaz, amely, mivel nincs gátolva, lehetővé teszi az oxidációt és eltávolítja a megemésztett tiramint. Az L-deprenilnek a MAO-B-vel szemben mutatott szelektivitása magyarázatot adhat arra, hogy hatásossá képes tenni az L-DOPA-t a Parkinson szindróma kezelésében, anélkül, hogy mellékhatások, — így a vérnyomásemelo katecholaminok hatásossá válása következtében létrejövő magas'vérnyomás, — mutatkoznának (Kees és tsai, Lancet, p. 791—795 október 15, 1977, Birkmayer Lancet, p. 439—443, február 26, 1977). Régebben egy arilcsoport jelenlétét tartották szükségesnek a hatásos MAO-gátlás szempontjából a fenil-etilaminhoz, szerotoninhoz, katecholaminokhoz, indol-aminokhoz és a nyom-aminokhoz, mint amilyenek az aril-alkil-hidrazinok, propargilaminok, fenil-ciklopropilaminok és -metiltriptaminok strukturálisan hasonló vegyületek esetében. 3 A találmány tárgya eljárás olyan erőteljes MAO-gátlók előállítására, amelyek strukturálisan nem hasonlóak a természetes monoaminokhoz. A legtöbb esetben ezek az új, nem-aromás MAO-gátlók kis dózisoknál szelektív MAO-B gátlást mutatnak. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű fluor-allil-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben R jelentése 1 —13 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. Ezek a vegyületek hatásos MAO-gátlók és a Parkinsonizmus, valamint az ezzel kapcsolatos szindrómák, továbbá a depresszió kezelésében használatosak. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek esetében geometrikus izoméria lehetséges, mivel ezek a vegyületek kettős kötést tartalmaznak. Ezért érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületekben a fluoratom az allil-amin kettős kötésén cisz vagy transz helyzetben lehet. Az (I) általános képletű vegyületek elnevezésében az „(E)“ és „(Z)“ jelöléseket a szokásos módon használjuk az allil kettős kötés sztereokémiájának jelölésére. Ha nem adunk meg sztereokémiái jelölést, akkor a vegyület neve az izomerek keverékeit jelenti. Az allil-amin-csoport primer nitrogénje 1 — 4 szénatomos alkil-csoporttal lehet szubsztituálva. Ezek a szekunder aminok ekvivalensek az (I) általános képletű szubsztituálatlan primer aminokkal. A szubsztituált származékokat ismert N-alkilezési módszerekkel állíthatjuk elő. Például, az N-etil-származékokat úgy kaphatjuk meg, hogy a primer amint benzaldehiddel kezeljük valamilyen rövidszénláncú alkoholban, például etanolban, egy Schiff bázis keletkezése közben. A Schiff bázist trietil-oxonium-tetrafluoroboráttal kezeljük és az így keletkezett intermediert hidrolizáljuk. A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só“ kifejezés az (I) általános képletű vegyületek bármely nemtoxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelentik. A savaddíciós só képzésnél szervetlen savak lehetnek a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, valamint a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogénszulfát. Szerves savak lehetnek a mono-, di- és trikarbonsavak, például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoésav, hidroxi-benzoésav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoésav; valamint a szulfonsavak, így a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. A savaddíciós sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általánosságban, az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói kristályos anyagok, amelyek vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben oldódnak, és amelyeket sza-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
