199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
i 1U JJ0C70 JL> Mint említettük, a találmány szerint ehető anyagok édeskéséhez készítményeket állítunk elő, melyek az (I) általános képletű vegyület hatásos édesítő mennyiségét tartalmazzák nem mérgező hordozóanyaggal, például laktózzal, dextrózzal vagy szacharózzal elkeverve. Ezenfelül a találmány szerint ehető készítmények édeskésére szolgáló eljárást adunk meg, melynek során a készítményekhez a találmány szerinti vegyületek hatásos édesítő mennyiségét adjuk. A találmány Szerint előállított vegyületekből ehető anyagok édeskésére szolgáló készítményeket állítunk elő, melyek a találmány szerinti vegyület és egyéb mesterséges édesítőszer, mint szacharin (vagy fiziológiásán elfogadható sója), ciklamát (vagy fiziológiásán elfogadható sója), aszpartam, aceszulfam-K vagy taumatin keverékének édesítő mennyiségét tartalmazzák. A szacharin és a ciklamát fiziológiásán elfogadható sói fiziológiásán elfogadható kationokkal, mint nátriummal, káliummal, kalciummal vagy ammóniummal képezett sók. A találmány szerinti vegyületek fiziológiásán elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületek karbonsavcsoportját fiziológiásán elfogadható fémek, mint nátrium és kálium bázisaival, ammóniával és aminokkal, mint N-metil-glükaminnal és etanol-aminnal semlegesítjük. A fiziológiásán elfogadható savaddíciós sókat fiziológiásán elfogadható savakkal, mint ecetsavval, benzoesavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-kloriddal, citromsavval, fumársavval, glukonsavval, tejsavval, maleinsavval, almasavval, salétromsavval, foszforsavval, cukorsavval, borostyánkősavval és borkősavval képezzük. A találmány szerinti (I) általános képletű geminális diamino-alkán édesítőszereket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennél kiindulási anyagként védett aszparaginsav-származékot (II) használunk. Az X aminovédő csoport ilyen célra szokásosan használt csoportok egyike lehet (Bodanszky és munkatársai, „Peptide Synthesis“, Wiley-Interscience, New York, 1976, pp. 18—48). Különösen előnyös a benzil-oxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil- és 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoport. Az Y karboxilvédő csoport az ilyen célra szokásosan használt csoportok egyike lehet (Bodanszky és munkatársai, „Peptide Synthesis“, pp. 49—57). Előnyös például a benzil-, terc-butil- vagy kissZénatomszámú alkil-, mint metil- vagy etilcsoport. A (II) általános képletű .vegyületben az amin- és karboxilfunkció megvédésére különösen előnyös védőcsoportkombináció a benzil-oxi-karbonil-/benzilçsoport, mivel ezek a csoportok hidrogénül ízíssel kíméletes körülmények között szelektíven eltávolíthatók. Ha az ilyen fajta védőcso- P°rt eltávolítás eleve kizárt, például kéntartalmú; vegyületek esetében, úgy a terc-butil-oxi-3-karbonil-/terc-butilcsoport kombináció használható, melyek savas körülmények között eltávolíthatók. Azonban a 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-/benzilcsoport vagy alkilcsoport kombináció is alkalmazható, mely csoportok egyidejűleg hasíthatok bázikus körülmények között. A szintézis első műveletében a karboxilkomponenst (II) alkalmas módszerrel aktiváljuk és egy aminszármazékkal kapcsoljuk öszsze (III). Az amidkötések kialakítására szokásosan használt eljárások bármelyike alkalmazható (Bodanszky és munkatársai, „Peptide Synthesis“, pp. 85—128). Mégis különösen előnyös a vegyes karbonsav-karbonsavanhidrid módszer, izobutil- vagy etil-klór-formiátot használva. A (III) aminosavszármazék szabad aminosav lehet (azaz Z=H), vagy származék lehet, ahol a karboxilcsoportot alkalmas Z védőcsoport védi, mely a védett származékban (IV) szelektíven hasítható más védőcsoportok — X és Y — jelenlétében. Egy különösen előnyös védőeljárásnál trialkil-szilil-észtereket (azaz Z=trialkil-szililcsoport), mint trimetil-szilil-észtert használunk, mivel ezek a csoportok vizes savas körülmények között eltávolíthatók. Ebben az esetben e védőcsoportot a feldolgozási művelet folyamán távolíthatjuk el, a karboxil-komponens (II) és az aminosavszármazék (III) összekapcsolása után, úgyhogy a részlegesen védőcsoportmentesített termék (IV) közvetlenül izolálható, külön védőcsoportmentesítő művelet nélkül. A termék szükség esetén szokványos eljárásokkal, mint átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztítható. A találmány szerint a geminális diamino-alkán-alapú édesítőszerek szintézisének kulcsműveletét a karbonsavszármazéknak (V) monoacilezett geminális diamino-alkánsóvá (VII) való átalakítása jelenti. Ez számos standard eljárással végrehajtható, így a Curtius-féle átrendezéssel vagy a Schmidt-féle átrendezéssel. Ügy is eljárhatunk, hogy a karbonsavszármazékot először az amiddá (VI) alakítjuk át aktiválás és ammóniával való kondenzálás útján. Egy előnyös eljárásnál a dipeptidet (V) vegyes karbonsav/karbonsavanhidriden át aktiváljuk alacsony hőmérsékleten és 1-hidroxi-benzo-triazol-ammóniumsóval kondenzáljuk. Az amid (VI) azután a geminális diamino-alkánsóvá (VII) alakítható át Hofmann-féle átrendezés útján nátrium-hipobromitot használva. Ehhez az átalakításhoz azonban előnyös reagens a jód-benzol-bisz(trifluor-acetát) is (Radhakrishna és munkatársai, J. Org. Chem. 44, 1746— 1747 (1979)). A monoacilezett geminális diamino-alkánsót (VII) alkalmas R”COCl általános képletű savkloriddal lúgos körülmények között acilezve a védett édesítőszer-származékhoz (VIII) jutunk. E reakció sokféleképpen végrehajtható, például szerves oldószer, mint acetonitril és vizes kálium-hidrogén-karbonát keverékében. De a kapcsolási reakció vízmentes szerves 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
