199389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klór-oxitetraciklin-hemiketál-hidrobromid só előállítására és dehidratálására
HU 199389 A 30°C alatt tartva 60 ml metanolt csepegtetünk hozzá. így a jelenlévő hangyasavat metilformiáttá alakítva, az oldószerkeveréket ledesztilláljuk, a maradékot 230 ml acetonban felvesszük, 38 g (0,2 mól) p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Forráspontig melegítve kiválik a termék, amelyet 30 percnyi forralás után 10°C-ra hűtve szűrünk, acetonnal mosunk, szárítunk. Tömege: 60 g (90%) A termék minősége a 7. példa szerint készült anyagéval azonos. 11. példa 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrogénbromid-monohidrát. 25 g (0,05 mól) 5-hidroxi-tetraciklin-dihidrátot felszuszpendálunk 60 ml aceton és 3 ml víz oldatában, hozzáadunk 4 ml 63%-os vi?es hidrogén-bromidot, és 45°C-on kevertetjük 15 percig, majd lehűtjük —30°C-ra. 15 g (0,062 mól) benzol-szulfon-klór-amid-nátrium-1,5 H20 (Neomagnol)-t feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 0,5 ml trietilamint és lehűtjük —40°C-ra. Az 5-hidroxi-tetraciklin-hidrogén-bromid-só oldatot 20—30 másodperc alatt hozzácsurgatjuk a neomagnol metanolos szuszpenziójához, miközben a hőmérséklet, hűtés nélkül, ~—10°C-ig emelkedik. Ezen a hőmérsékleten klórozunk 5 percig, miközben sűrű csapadék válik ki. Az 5 perc letelte után hozzáadunk 12 ml 63%-os vizes hidrogénbromidot, ekkor a szilárd fázis feloldódik, a hőmérséklet ~0°C-ig emelkedik. Visszahűtjük — 10°C-ra és 30 percig kevertetjük —10°C-on, majd az időközben kivált kristályos terméket szűrjük, acetonnal mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk. Tömege: 26,9 g (90%). A termék minősége az h példa szerint készült anyagéval azonos. 12. példa 1 la-klór-5-oxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrogén-bromid. 1/2 H20-l/2 aceton 1/2 metanol. 25 g (0,05 mól) 5-oxi-tetraciklin-dihidrátot szuszpendálunk 60 ml aceton és 3 ml víz oldatában szuszpendálunk, hozzáadunk 4 ml 63%-os vizes hidrogén-bromidot és 45°C-on kevertetjük 15 percig, majd lehűtjük —20ÜC- ra. 15 g (0,062 mól) Neomagnolt feloldunk 200 ml metanolban és lehűtjük —20°C-ra. Az 5-oxi-tetraciklin-hidrobromid oldatot 1 perc alatt hozzáöntjük a Neomagnol metanolos oldatához erős hűtés közben úgy, hogy a hőmérséklet —10°C alatt maradjon. 4 percig klórozzuk —10°C-on, majd hűtés közben 12 ml 63%-os vizes hidrogén-bromid oldatot adunk hozzá, és 30 percig kevertetjük —10°C- on. Az időközben kivált kristályokat szűrjük, — 10°C-ra hűtött acetonnal mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk. Tömege: 25,2 g (80%). 11 Elemanalízis C22H23ClN20g-HBr 1/2 C3H60-1/2 CH3OHX Xl/2 H20 C H Cl N számított: 45,76% 4,80% 5,60% 4,44% talált: 45,34% 4,90% 5,40% 4,60% Br számított: 12,68% talált: 12,40% Víztartalom (Karl Fischer módszerrel mérve) számított: 1,4% talált: 1,4% 13. példa 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrogénbromid-monohidrát. A 11. sz. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként azonban 23 g (0,05 mól) vízmentes 5-oxi-tetraciklint használunk. A kapott termék mennyisége és minősége a 11. példában megadottal azonos. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1.) Eljárás (III) képletű 1 la-klór-5-oxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrobromid, annak hidrát ja és/vagy szerves oldószer szolvátja, valamint abból kívánt esetben (IV) képletű 1 la-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin és sói előállítására (I) képletű 5-oxitetraciklinből, vagy hidrátjából savaddíciós só képzéssel, majd annak víz és vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében pH= =6—8 értéken benzol-szulfon-klór-amid nátriummal (neomagnol) vagy N-klór-szukcinimiddel való klórozásával, majd a kapott (II) képletű 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál, illetve hidrátja hidrogén-halogén-savval való reagáltatásával, és a kapott sónak adott esetben klórszulfonsavból és hangyasavból képezett dehidratáló eleggyel történő dehidratálásával, azzal jellemezve, hogy (I) képletű 5-oxitetraciklinből vagy hidrátjából vizes sósavval vagy előnyösen hidrogén-bromiddal acetonban hidrohalogénid sót, előnyösen hidrobromidot képezünk, amelyet izolálás nélkül klórozunk — hidrobromid esetében metanol jelenlétében —, a kapott (II) képletű 11 a-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál — előnyösen a reakcióelegyből való izolálás nélkül — tömény, vizes hidrogén-bromiddal kezeljük (—20) — (-f60)°C-on és a kristályosán leváló (III) képletű 11 a-kIór-5- -oxitetracikIin-6,12-hemiketál-hidrobromid hidrátját és/vagy szerves oldószer szolvátját izoláljuk, a kapott termékről — kívánt esetben — a kristályvizet és/vagy az oldószer szolvátot eltávolítjuk, majd — kívánt esetben — a (III) képletű hemiketál-hidrobromidra számított 1—2 mól dehidratáló eleggyel dehidratáljuk és a (IV) képletű 11a-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklint sója formájában izoláljuk. 2.) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klórozáshoz használt reakcióelegy víztartalma 0—10 tf%. 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
