199385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-halogén-dikarbonsavak és származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199385 B 2 A jelen találmány tárgya (I) általános képletű a-halogén-dikarbonsavak előállítása. Az (I) általános képletben Hal fluor-, klór- vagy brómatom, R hidrogénatom vagy Hal bármelyik fenti jelentése és m értéke 8—16 közötti egész szám. A találmány tárgya továbbá a fenti karbonsavak bázisokkal képzett sói, 1—5 szénatomos alkilészterei és 1—5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amidjai, valamint az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek fenti származékait gyógyszerhatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A gyógyszerkészítmények az elhízás (adipositas), a vér zsírtartalmának jelentős megnövekedése (hiperlipidémia, hiperlipémia), valamint a cukorbetegség (diabetes) ellen hatásosak, pontosabban ezek kezelésére alkalmasak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek és ezek in vivo hidrolizálható származékainak kifejezett lipidszint-csökkentő és antidiabetikus (cukorbetegség-ellenes) hatásuk van. A szóban forgó vegyületek és származékaik képesek mind a szérum triglicerid-szintjét, mind a szérum koleszterin-szintjét csökkenteni és így alkalmasak az arterioszklerotikus megbetegedések megelőzésére, illetve ezek gyógyítására. Hatásukra a tömegfelesleggel rendelkező betegek testtömege csökken és a II-típusú cukorbetegeknél a glükózanyagcserében javulás következik be. Néhány a,a-dihalogén-dikarbonsav és a, a.a’a’-tetrahalogén-dikarbonsav, valamint ezek származékai, melyek formálisan az (I) általános képlet körébe tartoznak, már hoszszabb idő óta ismertek a szakirodalomból; ezek a következők: 2,1 l-diklór-dodekán-1,12- -dikarbonsav, 2,1 l-dibróm-dodekán-l,12-di - karbonsav-dietil-észter, 2,2,15,15-tetrabróm-hexadekán-l,16-dikarbonsav-dimetil - észter, N,N’-dimetil-2,2,15,15-tetrabróm-hexadekán-diamid és l,10-dibróm-dekán-l,10-dikarbonsav. Az (I) általános képletű vegyületek és in vivo hidrolizálható származékaik az említett kivételektől eltekintve újak; a kivételként említett vegyületek ismertek ugyan, de farmakológiái hatásukra nézve semmilyen adat nem szerepel az irodalmi forrásművekben. Ezek az alábbiak: A 2,1 l-diklór-dodekán-l,12-dikarbonsav a J. Org. Chem. 23, 1322—6 (1958); a 2,1 l-dibróm-dodekán-l,12-dikarbonsav-dietil-észter a J. Org. Chem. 31, 3890—7 (1966); a 2,2,15,15-tetrabróm-hexadekán-1,16-dikarbonsav-dimetil-észter és az N,N’-dimetil-2,2,15,15-tetrabróm-hexadekán-diamid a Chem. Bér, 93,2198—208 (1960) míg az l,10-dibróm-dekán-l,10-dikarbonsav a Biochem. J., 58. kötet, 520—523. oldalon (1954) van leírva. 1 Az (I) általános képletű vegyületek in vivo hidrolizálható származékaiként pl. ezek farmakológiai szempontból elviselhető alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumbázisokkal képezett sóit, továbbá észtereit, különösen 1—6 szénatomos rövidszénláncú alkil-észtereit, így pl. metil-, etil- vagy izopropil-észtereit, valamint amidjait nevezzük meg. Az amidok nitrogénatomjai adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehetnek, ilyen pl. valamilyen N-metil-amid vagy N,N-dimetil-amid. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását önmagában véve ismert módszerekkel végezzük. így a) abban az esetben, ha R hidrogénatomot képvisel, valamilyen (II) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen dikarbonsav származékát, ahol m értéke 8—16 közötti egész szám, valamilyen alkalmas halogénezőszerrel végzett reagáltatással a megfelelő cc.a’-dihalogén-dikarbonsavvá alakítjuk át vagy b) abban az esetben, ha R halogénatomot jelent, valamilyen (III) általános képletű vegyületet, melyben Hal a fentiekben megadott jelentésű, vagy egy ilyen vegyület származékát bázisos reakciókörülmények között egy (ÍV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol m jelentése a fentiekben már megadott és Y valamilyen könnyen lehasítható csoportot képvisel, és kívánt esetben a fenti a) eljárással kapott R helyén hidrogénatomot tartalmazó a.w-dikarbonsavat egy bázissal reagáltatjuk és ezt követően egy halogénezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegÿületté alakítjuk át, melyben R halogénatomot jelent, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható, alkálifémmel, alkáliföldfémmel vagy ammóniumbázissal képzett sójává, 1—6 szénatomos alkilészterévé vagy adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített amidjává alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott sót, észtert vagy amidot szabad savvá alakítunk. Halogénezőszerként a szakirodalomban leírt és szokásosan használt szerek alkalmasak, különösen azok, melyek pozitívan polarizált halogénatommal rendelkeznek. Ilyenek például az N-klór-szukcinimid, az N-klór-4-toluolszulfonsav-amid-nátrium, az N-bróm-szukcinimid, az N-bróm-acetamid, a dibróm-dimetil-hidantpin, a xenon-fluorid, a hid rögén-fluoridból és piridinből álló elegyek, a fluor-oxi-trifluor-metán és a felsoroltakhoz hasonlók, melyeket adott esetben valamilyen alkalmas katalizátor, így pl. jód vagy vas jelenlétében alkalmazunk. Magát a reakciót valamilyen inert oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében valósít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
