199302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású szinergetikus gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 199302 B4 1. példa Orális adagolásra alkalmas Uiblella készítményt állítunk elő Ramipril-ból és Felodipin-böl a következő összetétel szerint: 5 Ramipril Felodipin Kukoricakeményitó Zselatin Mikrokristályos cellulóz Magnézium-sztearát 2 g 6 g 140 g 7.5 g 10 2.5 g 2.5 g A két hatóanyagot vizes zselatin oldattal keverjük el, szárítjuk és granuláljuk, majd a 15 kapott granulátumot a mikrokristályos cellulózzal és a magnézium-sztearáttal elkeverjük és fenti mennyiségből 1000 db tablettát sajtolunk. A tabletták mindegyike 2 mg Ramipril-t és 6 mg Felodipin-t tartalmaz. 20 2. példa Biológiai példa 25 Kifejlett, spontán magas vérnyomású, 290-330 g tömegű patkányokat (SHR, Molleganrd, Shensved, Dánia) 4-5 fős csoportokban tartottunk, az élelemhez (AltrominR 1324 30 standard táp) való hozzáférést nem gátoltuk és az ivóvizet is csak mérés idején vontuk meg. A vizsgálatok előtt 12-15 állatot 3 héten át gyomorszondán át etettünk. A vizsgálandó 35 vegyületeket 3 tőmegX-os metil-cellulóz (ty— lóz) oldatban szuszpendáltuk, és naponta egyszer 1 ml/kg mennyiségben adagoltuk. Kontrollként különböző korú és tömegű állatot alkalmaztunk, «»melyeknek csak hordozóanyagot adagoltunk. (CONI, C0N2). A Ramiprilt önmagában 1 mg/kg mennyiségben (RAl, RA10) a Felodipint önmagában 1 ing és 3 mg/kg (FEI, FE3) mennyiségben adagoltunk. A találmány szerinti kombinációban 1 mg és 3 mg/kg Felodipint 1 mg/kg Ramiprillel kombináltan (RAIFEI, RA1FE3), és öszszehusonlításként 3 mg/kg Felodipint l mg/ /kg Enalapril-inaleáttal (ENIFE3) kombináltan adagoltuk. A vérnyomás közvetlen méréséhez az állatok felszálló aortájába a jobb nyaki verőéren keresztül 3 hetes kezelés után pentobarbitonos altatás alatt Intramedic PE-50 csövet vezettünk be és a nyaknál rögzítettük. Két nappal a sebészeti beavatkozás után az állatokat külön-külön helyeztük el. A műtétek során néhány állat elpusztult, igy a vizsgálatokat 10-13 állaton végeztük. A mérésekhez az állatokat metabolikus ketrecekbe helyeztük és az artériába vezető csövet Statham P23Db nyomás-átalakitóra kötöttük. A csöveken 1 ml/óra mennyiségben infúziós sóoldatot vezettünk át. A szívverést és a pulzus-nyomást folyamatosan mértük két egymást követő napon 1 órán át 24 órával az utolsó adag beadagolása után. A vérmintákat a plazma CE-aktivitás meghatározás érdekében radioenzimatikusan vizsgáltuk 3H-HIP-GLY-GLY szubsztrátum alkalmazásával. A vérmintákat a pentobarbitonos altatást követő napon vettük. A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Minta dózis (mg/kg) MBP (mmHg) CE (nmól/ml’min) n testtömeg (g) CON 1-18H5 75±3 12 33814 CON 2-159±7 102+5 12 291+4 RAl 1 151±6 2815 § 12 28913 RA10 10 113+4 § 912 § 12 31913 FE1 1 161i5 135+4 § 11 272+3 FE3 3 15015 142+3§ 13 28313 RE1FEI 1+1 15917 53+5 § 10 30715 RA1FE3 1+3 13714 § 3814 § 13 32916 EN1FE3 1+3 16016 5418$ 10 33115 4
