199300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orrnyálkahártyán át (nazálisan) adagolható gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 199300 B 2 A találmány új, orrban (nazálisán) elhelyezhető gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelyek segítségével farmakológiailag hatásos anyagok, különösen fehérjék és peptidek, elsősorban kalcitoninok adagolhatok. A kalcitoninok gyógyászati szempontból hatásos, hosszú láncú polipeptidek, amelyek változatos terápiás hasznosságát megfelelően igazolták. A kalcitoninok vegyületcsoportja nemcsak természetes eredetű kalcitoninokat- Így emberből, lazacból, sertésből és szarvasmarhából származó kalcitoninokat -, hanem azok különböző származékait és analógjait, például olyan kalcitonin-vegyületeket is magában foglal, amelyekből a természetes eredetű kalcitoninok egy vagy több aminosavesoportja vagy szekvenciája hiányzik, vagy forditott sorrendben van jelen, vagy azt valamilyen más csoport helyettesíti, vagy a természetes eredetű kalcitonin N- vagy C- terminálisa módosított. Különböző kalcitoninok - például az emberi vagy a lazacból származó kalcitonin, valamint az angolnából eredő kalcitonin-analóg (elcatonin) - már kereskedelmi forgalomban vannak, és általánosan alkalmazzák őket például a Paget-kór, hiperkalcémia és csontritkulás kezelésére. Mint általában a polipeptidek esetében, a kalcitoninok adagolásának kényelmes és hatásos módjának kidolgozása számos nehézséget vetett fel. Polipeptidek lévén, a kalcitoninok hajlamosak a gyors lebomlásra a bélrendszeren át történő (enterális) adagolás esetén, s Így cBak nehezen jutnak a testfolyadékokba. Ennek következtében mindeddig a parenterális adagolás bizonyult az egyetlen általánosan alkalmazható, hatásos kezelési módnak. Ez az adagolási mód általában befecskendezést igényel. Ez a módszer mindig kényelmetlen, és abban az esetben, ha szabályszerű időközökben kell végrehajtani, a betegnek jelentős fájdalmat okozhat. Újabban fokozódik az érdeklődés a gyógyászatiig alkalmazható peptidek nazális (orrnyálkahártyán át történő) adagolása iránt, ami például orrkenöcs vagy gél vagy- pontosabb adagolás céljából - folyékony orrpermet (nazális permet) alakjában történhet. Ilyen vizsgálatokat végeztek az inzulin esetében, és újabban javasolták a kalcitoninok nazális adagolását is (lásd például a 2 127 689 A számú egyesült királyságbeli közrebocsátási iratot). Jóllehet ez az utóbbi közrebocsátási irat járható utat és Ígéretes módszert biztosit az injekciós adagolással szemben, az adagolás módjának a tökéletesítése továbbra is fontos cél marad. Azt találtuk, hogy bizonyos rendszerekből, például porokból a mukociliáris (az orrnyálkahártya csillószőrein végbemenő) áramlás biztosítja a hatóanyag rövid időn belül végbemenő felszívódását. Azt találtuk továbbá, hogy a kalcitonin-peptidek az orrban fennálló különleges fiziológiai körülmények között leboinlanak. Ezek a tények és egyéb tényezők rontják a hatóanyagok szisztémás felszívódását. Szabadalmi közleményekben különböző nazális inszertumokat (betéteket) javasoltak állatgyógyászati alkalmazás céljára, emberen azonban mindeddig nem tudták kielégítő módon felhasználni a nazális inszertumokat. Úgy találtuk, hogy egy egyszerű nazális inszertum-rendszer emberek számára jól elviselhető, és ebből az inszertum-rendszerből a hatóanyag felszabadulása megfelelő. A 897 902 sz. belga szabadalmi leírás nazális alkalmazásra szolgáló folyékony gyógyászati készítményt ismertet. Ettől a találmány szerinti készítmény alapvetően abban különbözik, hogy szilárd nazális inszertumból áll. A találmány értelmében meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha kalcitoninok nazális adagolását úgy végezzük, hogy a kalcitonin hordozórendszereként szilárd nazális inszertumot alkalmazunk, akkor lényegesen kedvezőbb eredményeket érhetünk el mind a beteg együttműködése szempontjából (mivel a készítmény önálló alkalmazása könnyebbé válik), mind az adagolás pontossága, a biológiai hasznosulás mértéke és a hatás időtartama szempontjából, összehasonlítva a fentiekben emlitett folyékony orrpermet adagolásával. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy egyes nazális inszertumok különösen figyelemre méltók bármely szisztémásán ható, farmakológiailag hatásos szer adagolása szempontjából. Első vonatkozásában a találmány olyan, zselatint és/vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmazó porózus, szilárd, nazális inszertumokat biztosit, amelyek kalcitonint diszpergált állapotban hordoznak. Egy másik vonatkozásában a találmány olyan szilárd, nazális inszertumot biztosit, amely zselatinból és/vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulózból álló porózus mátrixot tartalmaz, amelyben a kalcitonin liofilizált állapotban van jelen. A nazális inszertumot bármilyen szokásos módszerrel előállíthatjuk, például úgy, hogy kalcitonint zselatinból és/vagy 9000- -15 000 molekulatömegű (hidroxi-propil)-metil-cellulózból álló, 5-100 mikron pórusméretű porózus mátrixban eloszlatunk, előnyösen úgy, hogy a) egy mátrix kialakítására képes polimert tartalmazó folyadékot és kalcitonint liofilizálunk, vagy kalcitonint egy zselatinból és/vagy hidroxi-propil)-metil-cellulózból álló porózus mátrixban eloszlatunk; vagy b) egy zselatinszivacsot vizes oldattal átitatunk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Azt találtuk, hogy az ilyen inszertumok különösen előnyös felszívódási profilt és kedvező biológiai hasznosíthatóságot biztosítanak hosszú időtartammal, aminek során a 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
