199293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emlősöknél peptikus fekély kezelésére alkalmas, topikálisan alkalmazott gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 199293 B 10 hatjuk a felsorolt kapszulázó anyagok valamelyikével. A különböző alapanyagú mátrix és kapszulázó anyag alkalmazású lehetővé teszi a prosztciglandin felszabadulási sebességének lelassítását. Így tehát a találmány szerinti kompozíció ebben az esetben tartalmazhat a hatóanyagon kívül mátrixot és/vagy kapszulázó anyagot. A fentiekben ismertetett tipusú, kötés jellegű hatóanyagot leadó rendszereket ismertetnek részben vagy egészben a 3 598 122, 3 596 123, 4 031 894, 4 060 084, 4 230 687 és 4 359 483 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A hatóanyagot tartalmazó találmány szerinti kompozíciót annyi ideig érintkeztetjük a kezelendő emlős bőrével, amennyi elegendő arra, hogy a prosztaglandin a bőrbe penetráljon és ott abszorbeálódjék. Miként ez jól ismeretes, a bőrbe való penetrációs sebesség és az emlős testén belül az abszorpciós sebesség számos tényezőtől, például a konkrét esetben alkalmazott prosztaglandin minőségétől, a bőrrel érintkező hatóanyag mennyiségétől, a kezelt emlőstől és az alkalmazott gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagtól függ. Miként a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. példából látható, a prosztaglandin behatol a bőrbe és általában abszorbeálódik az emlős teste által a beadástól számítva legfeljebb 2 órán belül. Szövetvédelem megfigyelhető két órával azt követően, hogy a kezelendő egyed bőrére juttatjuk a kompozíciót. így tehát a hatóanyag nem csak penetrált a bőrbe, hanem ott abszorbeslódott a test által és a gyomornyálkahártyára, illetve a szubmukozára hatott a bőrre való kijuttatásától számítva néhány órán belül. A talámány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani, bemutatva néhány vegyület szővetvédő és a gyomorsav kiválasztását gátló hatását. 1. példa Szövetvédelem Közel 200 g súlyú, him Charles River törzsbeli patkányokat egy éjszakán át éheztetünk, de vizhez tetszés szerint hozzájuthatnak. Kísérleti állatként való felhasználásukat megelőzően egy nappal hátoldalukat megborotváljuk. Orális beadás céljából hatóanyagtartalmú kompozíciókat készítünk úgy, hogy egy prosztaglandint feloldunk 2 térfogatX-os vizes etanolos oldatban és ebből az oldatból 0,2 ml/testsúlykilogramm (ml/kg) dózistérfogatot alkalmazunk egységdózisként, miként ez az 1. táblázatból ki fog tűnni. Bőrre alkalmazható kompozíciókat készítünk úgy, hogy a hatóanyagot 25 térfogatX-os etanol-viz elegyben mint hordozóanyagban oldjuk és ebből az oldatból 0,2 ml-t alkalmazunk kísérleti állatonként. Mindegyik dózisnál meghatározott koncentrációban juttatjuk a hatóanyagot ki a patkányra 0,2 ml térfogatban. Az egyes vizsgálandó hatóanyagok alkalmazása után 1 órával gyomorsérüléseket váltunk ki 1,0 ml 50 térfogatX-os etanol-viz elegy orális beadása útján. A patkányokat leöljük szén-dioxidot alkalmazva fullasztás útján a gyomorsérülések kiváltása után 1 órával. Ezt követően a patkányok gyomrát eltávolítjuk, vízzel elárasztjuk, a nagyobbik görbület mentén felvágjuk és lapos felületen kiterítjük. Megállapítjuk a nyálkahártya esetleges vérzését, a nyálkahártya rétegeit letöröljük és a hemorrhágiás helyek esetleges meglétét megállapítjuk. A kontrolihoz képest a sérülések gyakoriságát statisztikailag elemezzük Chi-square módszerével (a Yate-féle korrekciót alkalmazva) vagy az úgynevezett .Fischer’s Exact Probability Test' elnevezésű módszerrel (ezeket a módszereket illetően lásd Goldstein .Biostutistics: An Introductory Text' című könyvét, amely 1967-ben a MacMillan Co. New York-i kiadó gondozásáén jelent meg). E vizsgálat eredményeit PGEi, PGE2, rioprostil, misoprostol, 16,16-diraetil-PGEz (dmPGEz) és enprostil használatakor az 1. táblázatban adjuk meg mint a szubmukozális sérülések gátlását. 1. táblázat Szővetvédő aktivitás patkányoknál Kísérleti vegyület Dózis1* Szubmukozális sérülések százalékos gátlása Orális Topikális PGEi 25 602>(n=10)3 10(n=10) PGEz 25 402>(n=10) 20(n=10) Rioprostil 25 872>(n=8) 752>(n=8) Misoprostol 100 872>(n=8) 752Mn=8) dmPGE2 5 1002,(n=8) 10021(n=8) Enprostil 5 1002>(n=8) 1002>(n=8) b = dózis orális beadás esetén mikrogramm/testsúlykilogrammban (jug/kg) van kifejezve: topikális alkalmazásnál 200 g súlyú patkányra vonatkoztatva . becsült érték 21 = a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kezelt kontrolihoz képest szignifikáns mértékű gátlás (p kisebb, mint 0,05) 31 = a zárójelben megadott ,n* értékek az adott beadási körülmények között használt kísérleti állatok számét jelzik. Miként látható a fenti eredményekből, mindegyik alkalmazott prosztaglandin-analóg hatásos a szubmukozális sérülések gátlásában 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
