199289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó, liofilizált gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199289 B 2 A találmány tárgya eljárás liofilizált gyógyászati készítmények és az azokból rekonstituáIható, stabilis, vizes, befecskendezhető készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány olyan készítmények előállítására vonatkozik, amelyek daganatgátló fenil-kinolin-karbonsav-származékok stabilizálására epesavsókat tartalmaznak. Az 1985. április 26-án benyújtott, 727,808 alapszámú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés daganatgátló hatású fenil-kinolin-karbonsav-származékokat ismertet; ezeket a hatóanyagokat közli továbbá az 1985. február 20-án publikált 0 133 244 számú európai szabadalmi bejelentés is. E leírások szerint e hatóanyagok előnyös adagolási formája a liofilizált por, a szennyeződés, valamint a kiömlési veszteség veszélyének és az ampulla megnyitása során aeroszol belégzési veszélyének az elkerülése céljából. Liofilizált termék előállítása céljából olyan hatóanyagoldat készítése szükséges, amely szűrhető, alkalmas tartóedényekbe tölthető, és tetszetős külsejű porrá liofilizálható. A rekonstitúció elvégzése után kapott hatóanyagoldatnak mentesnek kell lennie oldatlan részecskéktől, és alkalmasnak kell lennie intravénás adagolásra. A fenil-kinolin-karbonsavak savalakban vízben oldhatatlanok. A savak sóiból készített oldatok nem stabilisak, és hajlamosak csapadékképzésre rövid időn belül. Ez a csapadékképződés még akkor is jelentkezik, ha az oldat koncentrációja a 100 wg/ml-t nem haladja meg, jóllehet megfelelő termék előállítására 125 mg/ml koncentráció elérése is szükséges lehet. Nyilvánvaló tehát, hogy olyan szolubilizálószerekre van szükség, amelyek ezen fenil-kinolin-karbonsavak oldhatóságát növelni képesek. Szolubilizálási eljárások a technika jelenlegi állása szerint is ismertek, e módszerek azonban az alkalmazásra kerülő hatóanyagoktól függenek. Egyes terápiás alkalmazások céljából például hasznosnak találták társoldószer vagy komplexképzőszer alkalmazását a hatóanyag oldékonyságának növelésére. Ebben a vonatkozásban példák találhatók a következő helyen: .Techniques of Solubilization of Drugs', kiadó: S. H. Yalkowsky, 3. fejezet, 91. oldal. E módszerek azonban nem válnak be a gyakorlatban olyan liofilizált készítmények előállítása során, amelyeket intravénás adagolás céljára rekonstituálnak. így például az etanol, benzil-alkohol és a propilénglikol társoldószerekként alkalmazva képesek a hatóanyagot a kivánt koncentráció elérésére szolubilizálni, azonban - mivel ezek a társoldószerek folyékonyak - liofilizált porok előállítása e társoldószerek alkalmazásával nehézkes. Meghiúsult továbbá a nikotinsavamid, mint komplexképzőszer használata is a fiziológiai szempontból elfogadható koncentrációban, mivel e vegyülettel a fenil-kinolin-karbonsavakból történő csapadékképződés nem kerülhető el. Egyes hatóanyagok esetében az oldat stabilitásának javítására egy másik eljárást alkalmaztak, amely abban áll, hogy megfelelő szolubilizálószerekkel a micelláris szolubilizálás módszerét alkalmazták. A parenterális készítmények előállítói számára azonban a megfelelő szolubilizálószer megállapítása nehéz feladatot jelent, mert minden egyes szolubilizálószerrel megvalósítható micella különbözőképpen viselkedik. így például néhány általánosan használt szolubilizálószernek - amilyen a Tween* 20, Tween* 80, Emulphor* 719P és a Pluronic* P-68 - a szolubilizálóképessége nem elegendő kinolin-karbonsavak csapadékképzódésének a meggátlására. Továbbá, ha ezeket a szolubilizálószereket parenterális készítményekben alkalmazzák, akkor egyrészt megváltozhat a hatóanyag aktivitása, mivel a hatóanyagot a hidrofób micella magva foglalja magában; vagy megnőhet a készítmény toxicitása a szolubilizálószerek felületaktív jellege következtében. A 4 478 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli epesavsók felületaktív szerekként való alkalmazását a polysorbat-ok, Triton* X100 és a Pluronic* F-68 nedvesitőszerek bizonyos kategóriáiban, olyan liofilizált fibronectin készítmények előáiiitása során, amelyek steril vízzel könynyen rekonstruálhatok. A 0 141 922-A1 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismerteti nátrium-dezoxikolát epesavsó alkalmazását rekonstitúcióra alkalmas klinikai kontrollszérumok zavarosságának csökkentésére liofilizálásuk során. A 4 036 954 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás ismerteti dezoxikólsav sójának az alkalmazását, amelyet adalékként használnak prosztaglandin-E vegyületek liofilizálása során. Ismert, hogy a liofilizálási eljárás felhasználható vizes gyógyszerforma szilárd formává való átalakítására. Meglepő módon azt találtuk, hogy daganatgátló hatású fenil-kinolin-karbonsav-származékokból stabilis, vizes, befecskendezésre alkalmazható készítmények állíthatók elő úgy, hogy a szolubilizálási eljárással kapcsoltan különlegesen kiválasztott típusú szoiubilizálÓBzert alkalmazunk. Mindezek alapján a jelen találmány tárgya eljárás parenterális oldattá rekonstruálható, por alakú gyógyászati készítmény előállítására, amely abban áll, hogy lényegében (a) komponensként egy fenll-kinolinkarbonsav, mint gyógyszerhatóanyag sóját, amelynek oldhatósága vízben, savformában, szobahőmérsékleten ug/ml nagyságrendű; és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
