199288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 199288 B 4 Ezek közül a szubsztituensek közül előnyösek az lo), az (r), a (p), az (u). az (s) képletü csoportok, amelyeknél a fenilgvürü szubsztituensei para-helyzetben találhatók, valamint előnyös az m-karbamoil-fenil-( a p-metil-szulfinil-fenil- és az m-metil-szulfinil-fenil-, amikor is a legelőnyösebb a 4-karbamoil-fenoxicsoport (HRE 664). A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben nagyon előnyös a Cefodizimnek vagy a Cefpíromnak, különösen pedig a Cefotaximnak és a HRE 664 penémnek a kombinációja. Ra és R4 jelenthetnek alkálifém kationt, előnyösen káliumot vagy nátriumot, különösen előnyösen nátriumot (4 278 793 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárásban hatóanyagkombinációként azokat a komponenseket alkalmazhatjuk, amelyeket például az előzőekben felsorolt irodalmi helyeken leírnak. Jelentős az a tény, hogy a komponensek hatása nem összegződik, hanem egy nem várt, erős szinergetikus hatás lép fel. Olyan csiráknál, amelyekkel szemben az egyes komponensek egyedül jelentéktelen antibakteriális hatást fejtenek ki, kombinációkban szinergetikus hatás figyelhető meg. Ily módon a találmány szerinti eljárással kapott készítmény bakteriális fertőzések gyógyításakor felülmúlja az egyes komponensek hatását. A készítményben az egyes komponenseket kisebb adagban alkalmazhatjuk és mégis jobb gyógyhatást érhetünk el. A találmány szerinti eljárással kapott készítmények alacsony minimális gátlási koncentrációnál is alkalmazhatók olyan csírákkal szemben, amelyekre az egyes komponensek kismértékben hatásosak. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények a) egy (I) általános képletü vagy (14) vagy (15) képletü cefalosporin-származékot és b) egy (II) általános képletü penem-antibiotikumot egymás mellett, nem elegyedő formában 1:9-9:1 tömegarányban tartalmaznak, amelyek bakteriális fertőzés kezelésére alkalmazható kombinációs készítmények. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a cefalosporin-származékok és a penem-antibiotikumok dózisát úgy választjuk meg, hogy abban a koncentrációban az egyes komponensek még nem kielégítő vagy nem teljes hatást fejtenek ki. A készítmények napi dózisa (az egyes komponensek összege) 1-16 g, előnyösen 4-8 g. A készítményekben az egyes komponensek aránya 1:9-9:1, előnyösen 1:5-5:1. Egy adagolási egységben a hatóanyagok mennyisége 50-2000 mg. Mivel a cefalosporin-komponensek előállítása általában nem túl munkaigényes, és így olcsóbb is, mint a penem-antibiotikumok előállítása, ezért azokat a kombinációkat részesítjük előnyben, amelyekben több a cefalosporin, mint a penem. A találmány szerinti eljárással kapott készítményeket alkalmazhatjuk parenterálisan vagy orálisan. Előnyös a parenterális alkalmazás. A vegyszeres gyógyításra alkalmazható, találmány szerinti hatóanyag-kombinációkat gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatjuk. Ezek a készítmények az aktív vegyület hatásos mennyiségét vivóanyagokkal együtt tartalmazzák és enterális és parenterális adagolásra alkalmasak. A készítmények előfordulhatnak injektálható oldatokként, előnyösen izotóniás vizes oldatokként vagy szuszpenziókként, amelyeket sterilizálhatunk és amelyek segédanyagokat, igy konzerválószert, stabilizálószert, nedvesitőszert és/vagy emulgeálószert, oldódást elősegítő szert, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. Ezeket a készítményeket, amelyek kívánt esetben egyéb, a vegyszeres gyógyászatban értékes anyagokat is tartalmazhatnak, hagyományos eljárással állitjuk elő. A találmány szerinti eljárással kapott kombinációs készítményeket parenterális alkalmazásnál előnyösen közvetlenül az alkalmazás előtt steril vízbe vagy - ha szükséges - pufferoldatba, igy például foszfátvagy karbonátpufferba tesszük, feloldjuk és később alkalmazzuk. Találmányunkat a kővetkező példákkal korlátozás nélkül szemléltetjük. I. példa Az 5R, 6S-6-( lR-hidroxi-etil)-3-(4-karbamoil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-azabiciklo[3.2.0]hept-én-karbonsav [HRE 664, a táblázatban (1) jelű] nátriumsójából és a cefotaxim (2) nátriumsójából készített kombinációnak a hatása Gram-pozitív és Gram-negativ törzsekkel szemben. A szinergetikus hatás vizsgálatára az (1) és a (2) vegyületekból 1:1, 1:2 és 1:3 arányú keveréket készítünk. A MHK-értékeket az egyes vegyületekkel összehasonlítva ellenőrizzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
