199282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális adagolásra alkalmas, vízben rosszul oldódó, bázisos karakterű hatóanyagot tartalmazó emulzió-formájú gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 199282 B 10 A hatóanyag old hatatlansága tehető felelőssé bizonyos mértékben az előzőekben vázolt jelenségekért. Ezen oldhatatlanság leküzdése volt az egyik célja, hogy olyan készítmény előállítást dolgozzunk ki, amellyel nyert készítmény fokozza az intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraartikulárisan adagolt hatóanyag felszívódását. Egy olaj-a-vizben típusú emulziót biztosító készítmény megoldást jelent a fenti problémák kiküszöbölésére, az alábbiak alapján: 1) Lokálisan nagy koncentrációjú hatóanyag érintkezik a vérrel és a szöveti anyag minimalizálható. 2) A hatóanyag az olaj-a-vizben-emulzió olajfázisában van, felszabadulása szabályozottan gyors, ami lehetővé teszi a beadagolás helyétől való gyors elszállítást és így a kicsapódás nem jöhet létre. 3) A hatóanyag korlátolt in vivo oldhatósága a megfelelő emulziós készítmény alkalmazásával növelhető. 4) Az injekció helyén mutatkozó lokális immobilizálódás - a kicsapódásra való hajlam vagy a szövethez való kötődés - csökkenti a hatóanyag biohozzáférhetőségét és növeli a toxicitást. A találmány szerinti emulziós készítményben ez az immobilizálódás nem jön létre, ily módon nő a biohozzáférhetőség, csökken a minimális hatásos dózis mennyisége és így javul a terápiás index. 5) Jelentősen csökkenhet a szív által felvett hatóanyag mennyisége. Optimális készítmény előállításánál a következő szempontokat kell figyelembe venni: 1) Minden összetevőnek nem-toxikusnak és parenterális adagolásra alkalmasnak kell lenni. 2) Az emulziórészecskéknek 5 mikronos vagy annál kisebb - előnyösen szubmikronos - értékűnek kell lenni, ellenkező esetben a tüdő kapillárisait eltömítik. 3) Az emulzió állás közben nem aggregálódhat. 4) a) Az emulziónak stabilnak kell lenni, addig az ideig, ami szükséges a hatóanyagnak az injekció helyéről való elszállításra, hogy Uy módon a helyi kicsapódás megelőzhető legyen. b) Az emulziórészecskék azonban nem maradhatnak túl hosszú ideig intaktok, hogy kiválhassanak a májban vagy egyéb más reticuloendothelialis szervben. E szervekben bekövetkező szelektív felvétel miatt nem megfelelő néhány más rendszer, így például a mikrocentrumok, liposzómák vagy a szokásos emulziók. 5) A zsíremi:lzióknak ellenállóknak kell lenni 6ugárzásos sterilizációval szemben és el kell viselni viszonylag tág hőmérséklettartományt a szobahőmérséklet környezetében. 6) A zsiremulziónak hosszabb állásidő után is stabilnak kell lenni, bomlás, besürűsödés vagy kiülepedés léphet fel. 7) Végül az emulziókészitmény nem' befolyásolhatja károsan a vérnyomást, a keringést vagy bármilyen más fiziológiai folyamatot. Vizsgálataink szerint a találmány szerinti készítmények, a hatóanyag, valamint a zsírok, az emulgeálószerek, a felületaktív anyagok, a társ-felületaktív anyagok, a bakteriosztatikumok, konzerválószerek, antioxidánsok, oldószerek, mint a lipidekben oldható hatóanyag hordozóinak alkalmas megválasztásával, mellékhatások nélkül adagolhatok emlősöknek. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények jellemzője, hogy az több különböző összetevőt és azok kombinációit tartalmazza, Így például a következőket: 1) olajos hordozóanyagot vagy olajfázist, 2) hatóanyagot, 3) felületaktív anyagot vagy emulgeálószert, 4) felületaktív anyagot vagy kiegészítő emulgeálószert, 5) bakterosztatikumot vagy konzerválószert, 6) tonicités-módosító anyagot vagy fagyásgátlót, 7 ) antioxidánst, 8) emulzióstabilizátort vagy sűrűsödés-gátlót, 9) vizet, benzil-alkohol, mint társoldószer jelenlétében. Az 1) pont szerinti olajfázist a teljes mennyiségre számított 5-50%-os mennyiségben a) természetben előforduló olajokat, így például tisztított vagy szupertiszta szezám-, földimogyoró-, olíva-, porsáfrány-, azójabab-olajat vagy olajos hordozót, így például benzil-benzoátot, vagy b) szemiszintetikus mono-, di- vagy trigliceridet vagy azok keverékét, így például rac-gliceril-l-monopalmitint, rac-gliceril-l-monooleint, 1,2-dipalmitint, 1,3-dipalmitínt, trimirisztint, tripalmitint, trisztearint, trioleint, trialidint, trilinoleint, triheptadekánsavat vagy frakcionált vagy szintetikus olajokat, így például Miglyol 810 és 812, kókuszolajból gyártott vagy frakcionált kaprilsavat vagy kapril-trigliceridet (Dynamit Nobel Chem. Svédország), alkoholban oldhatóvá tett kókuszdió-olajból előállított frakcionált triglicerideket (Neobee M5, Draw Chem. Co., Boonton, N. J.) tartalmaz. 2) A hatóanyag vízben kevéssé oldódó, hidrofób, ionizálható gyógyszer, vízben oldhatatlan hidrofób viszkózus olajoB anyag és/vagy olyan anyag, amelynek ionizációs konstansa a fiziológiás pH érték közelében van. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
