199159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás véralvadásgátló peptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 199159 4 Tha - tienil-alanin, Arg - arginin, His - hisztidin, Nie - norleucin, Hyp - hidroxi-prolin, 3,4-dehidro-Pro-3,4-dehidro-prolin, Tyr(SOj) - tirozin szulfát, Pgl - fenilgiicin, NMePgl - N-metil-fenil-glicin, Sár - szarkozin (N-metil-glicin), pSubPhe - para szubsztituált fenil-alanin, SubPhe - orto-, méta- vagy para- monovagy diszubsztituált fenil-alanin, DAla- D-alanin, Ac - acetil, Sue - szukcinil, PCIPhe - para-klór-fenil-alanin, pNOjPhe - para-nitro-fenil-alanin. Az acilcsoport egyenes, elágazó vagy ciklusos telített vagy telítetlen acilcsoport lehet, például acetilcsoport. A halogénatom lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. A természetben előforduló aminosavak a glicin, az alanin, a valin, a leucin, az izo- leucin, a szerin, a treonin, a fenil-alanin, a tirozin, a triptofán, a cisztein, a prolin, a hisztidin, az aszparaginsav, az aszparagin, a glutaminsav, a glutamin, az arginin, az ornitin és a lizin. „Nem fehérje" aminosavak például a norleucin, a norvalin, az allo-izoleucin, a homoarginin, a tiaprolin, a dehidro-prolin, a hidroxi-prolin (Hyp), a homoszerin, a ciklohexiNglicin (Chg),azalfa-amino-butánsav (Aba), a ciklohexil-alanin (Cha), az amino-fenil-butánsav (Pba), az orto-meta vagy para-helyzetben a fenilgyűrűn egy vagy két 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxiesoport, halogénatom vagy nitrocsoport szubsztituenst vagy metilén-dioxi-csoport szubsztituenst tartalmazó fenil-alaninek, béta-2- és 3-tienil-alanin, béta-3- és 2-furanil-alanin, béta-2,3- és 4-piridil-alanin, béta- -(benzotien-2- és 3-iI)-alanin, béta-( 1 - és 2- -naftil)-alanin, O-alkilezett szerin származékok, treonin származékok vagy tirozin származékok, S-alkilezett cisztein, a tirozin O-szulfát észtere, a 3,5-dijód-tirozin és a természetesen előforduló aminosavak D-izomerjei. A „lipofil aminosav“ elnevezés alatt az alábbi aminosavakat értjük: Tyr, Phe, Leu, Nie, Ile, Val, His és Pro. A természetes* aminosavak a glicin kivételével királis szénatomot tartalmaznak. Hacsak másképp nem jelöljük a megadott optikailag aktív aminosavak L-konfigurációjúak. Például bármely az A,-A10 csoportra megadott aminosav lehet D- vagy L-konfigurációjú. Mint szakirodalomban szokásosan a peptidek leírásakor az amino-terminális egység a lánc baloldalán és a karboxi-terminális egység a lánc jobboldalán található. Az (I) általános képletű polipeptidek nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek. Alkalmazható szervetlen savak például a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav, és a foszforsav és lehetnek fémsók mint például nátrium-monohidrogén-ortofoszfát, és kálium-hidrogén-szulfát. Az alkalmazható szerves savak lehetnek például mono-, di- és trikarbonsavak. Ilyen savak lehetnek például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piroszőlősav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenilecetsav, a cinnaminsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, és a szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. A karboxilcsoport tartalmú terminális aminosav egységgel képezhető sók lehetnek a nem toxikus bármely alkalmas szervetlen vagy szerves bázissal képzett karbonsav sók. Ilyen sók lehetnek például az alkálifémsók, mint például a káliumsó és a nátriumsó; az alkáliföldfémsók, mint például a kálcium és magnézium sók; a IIIA csoport könnyűfém sói, mint például alumínium sók és elsőrendű, másodrendű és harmadrendű szerves aminokkal képzett sók, mint például trialkil-aminokkal képzett sók, például trietilaminnal, prokainnal, dibenzil-aminnal 1-etán-aminnal, N,N’-dibenzil-etilén- -diaminnal, dihidro-abietil-aminnal, N-(kis szénatomszámú alkil)-piperidinnel, és más alkalmas aminokkal képzett sók. Különösen előnyös a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pepiid származékok, amelyekben az általános képletben X jelentése acetilcsoport, és A, jelentése Gly-Asp vagy Asp, vagy X jelentése szukcinilcsoport és A! jelentése egy kötés, ahol A2 jelentése Phe, béta-(2-tienil)-alanin, vagy Tyr; A3 jelentése Glu; A4 jelentése Glu vagy Pro; A5 jelentése Ile; A6 jelentése Pro; A7 jelentése Glu; Ag jelentése Glu vagy Asp; A9 jelentése Tyr, Leu, Ala-Tyr, Tyr-Tyr, Ala-Cha vagy Pro; A)0 jelentése Gin, Asp, Pro, egy kötés, Asp-Glu, D-Lys vagy D-GÍu; Y jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport. A találmány szerinti eljárással az fi) általános képletű peptideket számos szakirodalomban ismert módszerrel előállíthatjuk. Ilyen eljárás lehet a szilárd fázisú hordozóra felvitt sorrendi szintetikus eljárás, amelyet például automatikus pepiid szintetizátorral végezhetünk. Ebben az eljárásban az alfa-amino-csoporton védett aminosav a gyanta hordozóhoz kötött. Az alkalmazott gyanta hordozó bármely polipeptidek szintézisé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
