199152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfonát- és foszfonamid-endopeptidáz-inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

199152

A fenti összetételnek megfelelő, 1000 darab tablettához elegendő mennyiségű 8. példa szerinti hatóanyagot, kukoricakeményítőt és vízben oldott zselatint összekeverünk, megszárítjuk és porrá őröljük. Ezután hozzákeverjük az Avicelt és a magnézium-sztearátot, granuláljuk, majd 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük a keveréket. Ugyanilyen eljárást alkalmazunk 50 mg hatóanyag-tartalmú tabletták előállítására.

Hasonló módon állíthatunk elő 50 vagy 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az 1—7. és 9—51. példák bármelyike szerinti termékekből.

53. példa

Kétszeres, 1-es méretű zselatin kapszulákba töltjük az alábbi összetevőket:

3- [ [ (S)-2-1 [ (2-Fenil-etil)-hidroxi-foszfinil] -oxi] -3-fenil-1 -oxo-propil]-amino]-propánsav dilítiumsó 100 mg

Magnézium sztearát 7 mg

Tejcukor 193 mg

300 mg

Hasonlóképpen állíthatunk elő az 1—5. és 7—51. példák bármelyike szerinti termékből 100 mg-ot tartalmazó kapszulákat.

54. példa

Az injekciós oldat összetétele a következő: 3- [ [ (S) -2- [ (Benzil-hidroxi-foszfinil)-oxi] -3-fenil-l-oxo-propil] -31-amino]-propánsav dilítiumsó 500 g

Metil- (4-hidroxi-benzoát) 5 g

Propil-(4-hidroxi-benzoát) 1 g

Nátrium-klorid 25 g

Injekciós minőségű víz 5 1

A hatóanyagot, a konzerválóanyagokat és a nátrium-kloridot feloldjuk 3 liter injekciós minőségű vízben, majd az oldatot feltöltjük 5 literre. Ezután steril szűrőn szűrjük, és aszeptikus körülmények között, előzetesen sterilizált, gumizáras ampullákba töltjük az oldatot. Minden egyes ampulla 5 ml oldatot tartalmaz, amelyben miliilite renként 100 mg hatóanyag található.

Hasonlóképpen állíthatunk elő milliliterenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az 1., 2. és 4—51. példák bármelyike szerinti termékből.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az. (I) általános képletű fosziönátok és foszfonamidok — a képletben 2

X jelentése egy R5-0-C0-(CH2)„-NH- vagy (a) általános képletű csoport;

Y jelentése iminocsoport (-NH-) vagy oxigénatom;

5 R2 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(1—4 szénatomos) -alkil-csoport,

R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport;

10 R3 és R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, valamint egy bázikus sóképző ion, n értéke 1-től 4-ig ter jedő egész szám lehet — előállítására, azzal jellemezve, hogy 15 A) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y oxigénatomot jelent,

a) egy (III) vagy (VII) általános képletű hidroxi-acil-vegyületet — R,, R2, R5 és n

20 a fenti — egy (II) általános képletű klór-foszfonáttal — R, és R3 a fenti — reagáltatunk; vagy

b) egy (III) vagy (VII) általános képletű hidroxi-acil-vegyületet — R,, R2, R5 és n

25 a fenti — egy (IV) általános képletű foszfinsavval — R, a fenti — kapcsolunk össze, és a kapott (V), illetve (VIII) általános képletű foszfinsavésztert — R,, R2, Rs és n a fenti— valamilyen oxidálószerrel oxidáljuk;

3Q B) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y iminocsoportot jelent, egy (II) altalános képletű klór-foszforiátot — R, és R3 a fenti — egy (VI), illetve (IX) általános képletű amino- 35 vegyülettel —- Rlt R2 és R5 a fenti — reagáltatunk,

kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R5 1—4 szénatomos alkilcsoport, 40 vagy benzilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R., és/vagy R5 hidrogénatom,

kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ha R3 és/vagy Rs hidrogénatom, bázissal alkotott sójává alakítunk.

2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet — R,, R2, R3, X és Y a fenti-tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 50 az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható töltő-, hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva, a gyógyászatban szokásos gyógyszerkészít- 55 ménnyé alakítunk.

32

2 lap rajz képletekkel

17