199150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkán-difoszfonsavak és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 199150 12 leg metanolban felvesszük és a kristályosodás megkezdődéséig hűtjük. A fehér csapadékot leszivatjuk és 1 órán át csökkentett nyomáson 80°C-on szárítjuk. így mono-trisz(hidroxi-metil)-metil-ammónium-2-(imidazol-l-il)-l-hidroxi-etán-l, 1-difoszfonátot kapunk. Op.: 170—175°C. 11. példa A 10. példában leírt módon állítjuk elő a di-trisz(hidroxi-metil)-metil-ammónium-2- - (4,5-dimetil-imidazol-1 -il) -1 -hidroxi-etán-1,1- -difoszfonát-monohidrátot, op.: 110—113°C (bomlás). 12. példa A 8- példában leírt módon eljárva állítjuk elő a dinátrium-2-(pirazol-l-il)-etán-l,l-difoszfonát-monohidrátot. Op.: >300°C. 13. példa 100 mg hatóanyagot, például 2-(imidazol-4-il) -1 -hidroxi-etán-1,1 -difoszfonsavat vagy ennek sóját, például dinátrium-sóját tartalmazó tablettákat a következő módon állíthatunk elő. Alkotóanyagok (1000 tablettára) hatóanyag 100,0 g I aktóz 100,0 g búzakeményítő 47,0 g magnézium-sztearát 3,0 g Előállítás Valamennyi szilárd alkotóanyagot először átengedjük egy 0,6 mm lyükméretű szitán. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén -glikol 100 ml vízzel készített forró oldatához és az elegyet granuláljuk, amenynyiben szükséges víz hozzáadása mellett. A granulátumot éjszakán át 35°C-on szárítjuk, utána 1,2 mm-es lyukméretű szitán átengedjük és 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán konkáv tablettákat sajtolunk belőle. Hasonló módon állíthatunk elő más, mindenkor 100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat, amelyek hatóanyagként 1 —12. példa szerint előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaznak, mimellett ezek sók és bázisok, például nátriumsók formájában is jelen lehetnek. 14. példa 75 mg hatóanyagot tartalmazó rágótablettákat az alábbiakban leírt módon kaphatunk. Hatóanyagként például a 2-(imidazol-4-il ) - 1-hidroxi-etán-1,1-difoszfonsavat vagy ennek valamely sóját, például dinátrium-sóját, használhatjuk. Összetétel (1000 tablettára) hatóanyag 75,0 g mannit 230,0 g Iaktóz 100,0 g talkum 21,0 g glicin 12,5 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 sztearinsav 10,0 g szacharin 1,5 g 5%-os zselatinoldat szükséges mennyiség Előállítás Az összes szilárd alkotóanyagot először átengedjük egy 0,25 mm lyukbőségű szitán. A mannitot és a laktózt összekeverjük, zselatinoldat hozzáadása közben granuláljuk az elegyet, a granulátumot 2 mm-es lyukbőségű szitán átengedjük, 50°C-on szárítjuk és mégegyszer átengedjük egy 1,7 mm lyukbőségű szitán. A hatóanyagot, a glicerin és a szacharint gondosan összekeverjük, a mannitot, a laktózgranulátumot, a sztearinsavat és a talkumot hozzáadjuk, az egészet alaposan összekeverjük és körülbelül 10 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv és a felső részen osztórovátkával ellátott tablettákká sajtoljuk a keveréket. Hasonló módon állíthatunk elő más, mindenkor 75 mg hatóanyagtartalmú tablettákat, amelyek hatóanyagként az 1 —12. példák szerint előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületek egyikét tartalmazzák, mimellett ezek bázisokkal alkotott sók, például nátriumsó, formában is jelen lehetnek. 15. példa 10 mg hatóanyagot, például 2-(imidazol-4-il) -hidroxi-etán-1,1 -difoszfonsavat vagy ezek sóját, például dinátriumsót tartalmazó tablettákat a következő módon állíthatunk elő. Összetétel (1000 tablettára) hatóanyag 10,0 g laktóz 115,7 g kukoricakeményítő 17,5 g polietilén-glikol 6000 5,0 g talkum 5,0 g magnézium-sztearát 4,0 g ionmentesített víz szükséges mennyiség Előállítás A szilárd alkotóanyagokat először átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 260 ml vízzel készített forró oldatához. A kapott csirizt a poralakú anyagokhoz adjuk és az egészet összekeverjük és granuláljuk, szükség esetén víz hozzáadása mellett. A granulátumot éjszakán át 35°C-on szárítjuk és 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük, majd az elegyből körülbelül 10 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv és a felső részen osztórovátkával ellátott tablettákat sajtolunk. Hasonló módon állíthatunk elő más 10 mg hatóanyagtartalmú tablettákat, amelyek hatóanyagként az 1 —12. példák szerint előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületek egyikét tartalmazzák, mimellett ezek a vegyületek bázisokkal alkotott sók, például nátriumsó, formában is jelen lehetnek. 7
