199150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített alkán-difoszfonsavak és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199150-hidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így a keményítőcsiriz például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből készítve, a zselatin, a tragant, a metil-cellulóz és/vagy a polivinil-pirrolidon, és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, így az említett keményítők, továbbá a karboximetil-keményítő, a térhálósított polivinil-pirrolidon, az agar, az alginsav vagy sója, mégpedig a nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban a folyásszabályozó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, így a magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy a polietilén-glikol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben a gyomornedveknek ellenálló, bevonatokkal látjuk el, amelyekhez többek között cukoroldatokat, amelyek adott esetben arabgumit, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, lakkoldatokat megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel elkészítve vagy a gyomornedveknek ellenálló bevonatok készítésére alkalmas cellulózkészítmények oldatait, így acetil-ceilulóz-ftalát-oldatot vagy hidroxipropil-metilcellulóz-ftaiát-oldatot használunk. A tablettákhoz vagy a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket adhatunk a különböző hatóanyagdózisok azonosítására vagy megjelölésére. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények az összecsúsztatható kapszulák zselatinból, valamint a lágy, zárt kapszulák zselatinból és lágyítóból, így glicerinből vagy szorbitolból. Az összecsúsztatható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőféleségekkel, és/vagy csúsztatóanyagokkal, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizáló szerekkel keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyagok előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikolokban oldva vagy szuszpendálva vannak jelen, amelyekhez ugyancsak adhatunk stabilizáló szereket. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyag és egy kúpalapmaszsza keverékéből állnak. Kúpalapmasszaként alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffinszénhidrogének, a polietilén-glikolok és a nagyobb szénatomszámú alkanolok. Alkalmazhatók továbbá zselatin rektálkapszulák is, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációi. Alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilén-glikolok vagy paraffin-szénhidrogének használhatók. Parenterális beadásra alkalmasak elsősorban valamely hatóanyag vizes oldatai vízoldható formában, például vízoldható sók oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos befecskendezhető szusz7 penziók, amelyekhez alkalmas liofil oldószereket vagy vivőanyagokat, így zsíros olajokat, például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket adunk, alkalmasak továbbá a vizes befecskendezhető szuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/ /vagy dextránt és adott esetben stabilizáló szereket is tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen használhatók gyulladások, elsősorban a kalciumanyagcsere zavaraira visszavezethető betegségek, például a reumás bántalmak, és különösen a csontritkulás gyógyítására. 0. 001 mg/kg testsúly mennyiségeknél kisebb adagok csak kis mértékben befolyásolják a kóros elmeszesedést, illetve a kemény szövetek oldódását. A 100 mg/kg testsúly feletti adagok alkalmazása ésetén hosszantartó toxikus mellékhatások jelentkeznek. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik mind orálisan, mind hipertóniás oldatként szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán is alkalmazhatók. A napi adagok ilyen alkalmazásoknál orális beadás esetén körülbelül 0,1—5 mg/kg, szubkután és intramuszkuláris bevitelnél körülbelül 0,1 — 1 mg/kg és intravénás alkalmazásnál körülbelül 0,01 — 2 mg/kg tartományban vannak. Az alkalmazott hatóanyagok adagolása azonban változó és függ a betegség mindenkori állásától, így annak fajtájától és súlyosságától, a kezelés időtartamától és a mindenkori hatóanyagtól. Az egységadagok például 0,01 —10 mg hatóanyagot tartalmaznak. Parenterális, így intravénás beadásra a dózisegységformák például 0,01—0,1 mg, előnyösen 0,02—0,08 mg hatóanyagot, az orális dózisegységformák például 0,2—2,5 mg, előnyösen 0,3—1,5 mg hatóanyagot tartalmaznak testtömegkilogrammonként. Az egyszeri adagolás előnyös mennyisége orális alkalmazásnál 10—100 mg és intravénás beadásnál 0,5— 5 mg. Naponta azonban legfeljebb 4 egységadagot ajánlatos beadni. A nagyobb adagolások esetén orális beadásnál a hatóanyagfelszívódás korlátozott mértékű. Hosszantartó kezeléseknél a kezdetben alkalmazott nagyobb adagokat rendszerint csökkenteni célszerű avégett, hogy a kívánt hatást fenntartsuk. A következő példákban a találmány szerinti eljárást tovább bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírtakra. A hőmérsékletértékeket °C- okban adjuk meg. 1. példa 2,3 g (0,0062 mól) 2-(imidazol-l-il)-etán-1,1-difoszfonsav-tetraetilésztert feloldunk 20 ml metilén-kloridban és az oldathoz hozzáadunk 4,8 ml trimetil-brómszilánt, az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
