199144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purinok piperazinil-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199144 amelyet azután etil-acetáttal tovább mosunk, így 37,8 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában (El) az M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 292 m/e. Elemzési eredmények a C13H20N6O2XC4H4O4 képlet alapján: számított: C%=49,99 H%=5,92 N%=20,58; talált: C%=49,97 H%=5,66 N%=20,40. 85. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-(clklo-propil-metil)-purin Az 50. példa szerinti termékből 1,02 g (3,0 mmól) 25 ml, molekulaszürővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 180 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (4,5 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. A reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk 0,35 ml (3,6 mmól) bróm-metil-ciklopropán 0,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd bepároljuk. A kapott félig szilárd maradékot etil-acetát és 10%-os vizes nátrium -karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot „silica gel 60“ márkanevű anyaggal szárazon töltött oszlopon kromatografáljuk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 2:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,007 g (2,56 mmól, 85%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 141 — 143°C olvadáspontú fehér színű csapadékként. Elemzési eredmények a C18H25N602CIX X0,1 H20 képlet alapján: számított: C%=54,78 H%=6,44 N%=21,29; talált: C%=55,10H%=6,48N%=20,94. 86. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-(ciklopropil-metil)-2-etoxi-purin 120 mg (5,2 mmól) nátriumszemcsét adunk 5 ml vízmentes etanolhoz, majd a hidrogéngáz fejlődésének befejeződése után az oldathoz hozzáadagoljuk a 85. példa szerinti termékből 517 mg (1,3 mmól) 95 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 28 órán át forraljuk, majd ecetsavval semlegesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 510 mg mennyiségben viszkózus olajat kapunk, amelyet azután „silica gel 60“ márkanevű anyagból 60 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon kromatografálunk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát 24 43 és hexán 1:4 és 2:3 térfogatarányok közötti, 10%-ónként növekvő koncentrációjú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 389 mg (0,97 mmól, 74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 120—122°C olvadáspontú fehér csapadékként. Tömegspektrumában (El) M+-nek megfelelő érték 402 m/e. Elemzési eredmények a C20H30N6O3 képlet alapján: számított: Q% =59,68 H%=7,51 N% =20,88; talált: C%=59,87 H%=7,65 N% =20,75. 87. Példa 9-(Ciklopropil-metil)-2-etoxi-6-(l-piperazi-nil)-purin-dihidroklorid A 86. példa szerinti termékből 260 mg (0,65 mmól) 6 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban lassan bepároljuk. A képződött fehér csapadékot dietil-éterrel alaposan mossuk. így 222 mg (0,59 mmól, 92%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában (El) M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 302 m/e. Elemzési eredmények a C15H22N6OX2 HC1 képlet alapján: számított: C%=48,01 H%=6,45 N%=22,39; talált: C%=48,17 H%=6,52 N% =22,29. 88. Példa 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-(metoxi-etil)-purin Az 50. példa szerinti termékből 1,02 g (3,0 mmól) 25 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 180 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (4,5 mmól, nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. Miután homogén oldat képződött, 0,33 ml (3,6 mmól) 2-bróm-etil-metil-étert adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően további 0,085 ml 2-bróm-etil-metil-étert, majd ezt követően 90 mg (0,6 mmól) nátrium-jodidot adagolunk. További 24 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A tisztítást „silica gel 60“ márkanevű anyagból 70 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon végezzük, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, így 1,82 mmól (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint tiszta. A fehér csapadék olvadáspontja 104—107°C. Tömegspektrumában (El) 44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
