199143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás puringyűrűt, vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199143 például a dietil-étçr vagy a tetrahidrofurán; ketonok, például az aceton vagy a 2-butanon; alkoholok, például a metanol, etanol, 2-propanol vagy 1-butanol; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, diklór-metán; szerves savak, például az ecetsav vagy a propionsav; valamilyen poláris aprotikus oldószer, például a dimetil-formamid vagy a dímetil-acetamid; valamint ezeknek az oldószereknek a keverékei. Az oldószertől és a W általános képletű csoport jellegétől függően célszerűen lehet a reakcióban egy megfelelő bázis és/vagy valamilyen jodid-só, előnyösen valamilyen alkáliféra-jodid alkalmazása. A hőmérséklet növelése a reakció sebességét megnövelheti. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint még úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű közbenső ter-, méket egy (IV) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyuletben az E1 csoportot és az (V) általános képletű vegyuletben az E2 csoportot úgy választjuk meg, hogy belőlük a reakció során B általános képletű csoport keletkezzék. E reakciót mutatja a B) reakcióvázlat. így például az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy (IV) általános képletű piperidinszármazékot, amelyben E1 jelentése -B-M általános képletű csoport, egy (V) általános képletű közbenső termékkel reagáltatunk, ahol E2 jelentése W általános képletű csoport. Ezt a folyamatot illusztrálja a C) reakcióvázlat. A (IV-a) általános képletű vegyületben M jelentése — a B általános képletű csoport jellegétől függően — hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifématom vagy alkáliföldfématom; az (V-a) általános képletű vegyületben W jelentése a fentiekben, meghatározott. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (IV-b) általános képletű piperidinszármazékot, amelyben E1 jelentése W általános képletű csoport, egy olyan (V-b) általános képletű közbenső termékkel reagáltatunk, amelyben E2 jelentése -B-M általános képletű csoport, aminek során W és M jelentése a fentiekben meghatározott. E reakciót mutatja a D) reakcióvázlat. Közelebbről, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése -CH2- csoport úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV-c) általános képlet# piperidinszármazékot — ahol E1 jelentése -CH2-W általános képletű csoport — egy olyan (V-c) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben E2 jelentése M. Ezt az E) reakcióvázlat szemlélteti. Eljárhatunk azonban megfordítva is, tehát, úgy, hogy egy (IV-d) általános képletű piperidinszármazékot, amelyben E1 jelentése M általános képletű csoport, reagáltatunk egy olyan (V-d) általános képletű közbenső termékkel, amelyben E2 jelentése -CH2-W általános képletű csoport. 5 A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekkel célszerűen megfelelő oldószer jelenlétében reagáltathatjuk. Alkalmas oldószerek e célra például: az aromás szénhidrogének, így a benzol és a toluol; éterek, így az 1,4-dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán; halogénezett szénhidrogének, így a kloroform; valamint a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid. Ha M jelentése hidrogénatom, akkor az oldószer 1—6 szénatomos alkanol, például metanol, etanol vagy 1-butanol is lehet. Alkalmas oldószerek továbbá a ketonok, így az aceton, vagy a 4-metil-2-pentanon. Bizonyos körülmények között célszerű lehet a reakcióelegyhez megfelelő bázis — például alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid, vagy valamilyen szerves bázis, például trietil-amin vagy triizopropil-amin — és/vagy valamilyen jodid-só, előnyösen valamilyen alkálifém-jodid hozzáadása. A hőmérséklet emelése a reakció sebességét növelheti. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben B jelentése NR általános képletű csoport, úgy is előállíthatok, hogy egy (Vl-a) általános képletű tiokarbamidszármazékot ciklodeszulfurizáló reakciónak vetünk alá. E reakciót úgy végezhetjük, hogy egy (Vl-a) általános képletű vegyületet megfelelő alkil-halogeniddel, előnyösen metil-jodiddal reagáltatunk alkalmas, a reakcióval szemben közömbös szerves oldószerben, például 1—6 szénatomos alkanolban, így metanolban, etanolban vagy 2-propanolban. A ciklodeszulfurizáló reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy egy (Vl-a) általános képletű vegyületet megfelelő fém-oxiddal vagy fémsóval reagáltatunk ismert módon, megfelelő oldószer jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek például könnyen elkészíthetők úgy, hogy egy (Vl-a) általános képletű vegyületet Hg(II)-oxiddal vagy Pb(II)-oxiddal vagy e fémek valamilyen sójával — például higany(II)-oxiddal, higany (Il)-kloriddal, higany (II)-acetáttal, ólom(II)-oxiddal vagy ólom(II)-acetáttal kezelünk. Egyes esetekben célszerű lehet kis mennyiségű kénnek a reakcióelegyhez való hozzáadása. Ciklodeszulfurizáló szerként metán-diiminek, különösen diciklohexil-karbodiimid is alkalmazható. Egyes esetekben az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése NR általános képletű csoport, olyan módon is előállíthatok, hogy egy (Vl-b) általános képletű tiokarbamidszármazékot előbb ciklodeszulfurizáló reakciónak vetünk alá, majd az így kapott oxazolo [5,4-d] pirimidin-származékot alkalmas dehidratálószerrel vízelvonási reakciónak vetjük alá. Dehidratálószerként például foszfor-oxiklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid vagy tionil-klorid használható. A (Vl-b) általános képletű vegyületben R1'“ jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben R‘-re megadtunk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
