199143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás puringyűrűt, vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
199143 24. példa 9- [ (4-Fluor-fenil) metil] -8- (4-piperidil-metil)-9H-purin oxalát (52. számú végtermék) előállítása 17,6 rész 8- [ ( 1 -benzîl-4-piperidil) metil] - -9- ( (4-fluor-fenil) metil] -9H-purin és 200 rész metanol elegyét 2 rész 10%-os csontszenes palládium jelenlétében atmoszféra-nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és kloroformmal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A lepárlási maradékot etanolos oldatban alakítjuk oxálsavas sóvá, amelyet szűrünk és megszárítunk. így 8,1 rész (38,1%) hozammal kapjuk a cím szerinti sót, amely a bázist és az oxálsavat 1:2 arányban tartalmazza. Olvadáspontja: 163,9°C. Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 53. számú végtermék: 8-amino-7-[ (4-fluor-fenil)metil] -N - (4-piperidil )-7H-purin, lepárlási maradék alakjában; és 54. számú végtermék: 9-[(4-fluor-fenil)metil] -6-metoxi-8- (4-piperidil-metil)-9H-purin. 25. példa 7- [ (4-Fluor-fenil) metil] -8- (4-piperidil-metil)-7H-purin (55. számú végtermék) előállítása 15. rész 8- [( 1 -benziI-4-piperídil)metil] -7- - [ (4-fluor-fenil)metil] -6-klór-7H-purin, 5 rész kalcium-oxid és 200 ml metanol keverékét atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített elegyét alkalmazzuk a kloroform és metanol arányát fokozatosan 85:15-re változtatjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. Lepárlási maradékként 5,8 rész (58%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. 26. példa 9- [ (4-Flur-fenil) metil] -8- (4-piperidil-oxi) - -9H-purin (56. számú végtermék) előállítása 16,25 rész . 8- [ ( 1 -benzil-4-piperidiI) oxi] - -9-[(4-fluor-fenil)metil]-9H-purin és 200 rész metanol elegyét atmoszféranyomáson, 50°C hőmérsékleten 3 rész 10%-os csontszenes palládium és 6 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított menynyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot kloroform és víz keverékével felvesszük. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot di-29 etil-éterrel keverve a kapott csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 10,5 rész (82,2%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 79,3°C. 27. példa 8- [ [ 1 - [ (2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-il ) - -metil] -4-piperidil] metil] -9- [ (4-fluor-fenil) metil] -6-hidroxi-9H-purin (57. számú végtermék) előállítása 3.2 rész 2,3-dihidro-l,4-benzodioxi-2-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát), 5 rész 9- [ (4- -fluor-fenil ) metil] -6-hidroxi-8- (4-piperidil-metil)-9H-purin dihidrobromid, 3 rész nátrium-karbonát és 45 rész N,N-dimetil-acetamid keverékét éjszakán át 70°C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Lehűlés után a reakcióelegyet diatomaföldön átszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradékot előbb acetonitrilből, majd etanolból átkristályosítjuk, a terméket szűrjük és szárítjuk. így 0,8 rész (16,3%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, olvadáspontja: 200,7°C. Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet: 58. számú végtermék: 8- [ [ I - [ (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il )metil] -4-piperidil] amino] -7- [ (4-fIuor-fenil ) - metil] -6-hidroxi-7H-purin; olvadáspontja: 257,5°C. 28. példa 8-1 [1- [(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metil] 4-piperidil] metil] -7- [ (4-fIuor-fenil) - metil]-6-hidroxi-7H-purin (59. számú végtermék) előállítása 3.2 rész 2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-metanol(4-metil-benzo!-szulfonát), 4,5 rész 7- - [ (4-fluor-fenil)metil] -6-hidroxi-8-(4-piperidil-metil)-7H-purin dihidrobromid, 4 rész nátrium-karbonát és 45 rész dimetil-formamid keverékét éjszakán át 70°C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Lehűlés után a reakcióelegyet diatomaföldön átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciók egyenesítése után az eluálószert lepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. így 1,5 rész (34%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 175,2°C. Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 60. számú végtermék: 8-amino-N- [ 1- [ (2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-metil] - -4-piperidil] -9- (2-f úri 1-metil )-9H-purin dihidroklorid-dihidrát, olvadáspontja: 174,4°C; és 61. számú végtermék: 8-amino-N-1- [ (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il) -metil] -30 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
