199143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás puringyűrűt, vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

199143

Cisz-4-izotiocianato-3-metil-1 -piperidin-karbonsav-metil-észter (28. számú közbenső termék) előállítása

138,6 rész szén-diszulfid, 113,8 rész diciklohexil-karbodiimid és 450 rész tetrahidrofurán —10°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 106 rész 4-amino-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észtert csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és utána 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 141,1 rész (100%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket.

Ugyanilyen módon eljárva, a megfelelő kiinduló vegyületek ekvivalens mennyiségének alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

29. számú közbenső termék: cisz,transz-4- -amino-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter, forráspontja: 136— 140°C/1,6 MPa;

19

30. számú közbenső termék: cisz,transz-4-izotiocianato-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter (lepárlási maradék).

5 6. példa

4- [ [ [ [4- [ (2-Furil-metil) amino] -5-pirimidinil] tioxo-metil] amino] -1 -piperidin-karbonsav-etil-észter (31. számú közbenső ter mék) előállítása

10 42,5 rész 4,5-diamino-N4-(2-furil-metil)-pirimidin, 50,5 rész 4-izotiocianato-l-piperidin-karbonsav-etil-észter és 630 rész tetrahidrofurán elegyét 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után a csa- 15 padékot szűrjük, tetrahidrofuránnal, majd dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 86,4 rész (96,2%) hozammao kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi 20 1. táblázatban felsorolt olyan (Vl-a) általános képletű vegyületeket, ahol R hidrogén atomot jelent.

20

1. táblázat

^VI-a) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom

A veçjyület sorszáma

L

R2

R1-a1=a2-a3=a4

izomer

alak

olvadás*

pont

(°c)

32

C2M5OCOH

4-F-c5H4-CH2--M=CH-N=CH-33

C2H50C0-H

2-tienil-CH2--N=CH-N=CH-34

C2H5OCOH

2-piridinil-CH2-N=CH-N=CH-35

C6H5CH2-H

4-F-C6H4-CH2--CH=N-CH=N-36

C2H5OCOH

(5-metil-2-furil)-ch

2--N=CH-N=CH-37

C2H5OCOH

2-pirazinil-CH2--N=CH-N=CH-38

CHjOCO-3-CH3

4-F-C6H4-CH2--N=CH-N=CH-cisz

39

CHjOCO-3-CH3

4-F-C6H4-CH2--N=CH-N=CH-cisz +

transz -40

C2H5OCOH

4-CH..0-.C,H

•5» o A 2-N=CH-N=CH-41

C2Hs0C0-H

4-tiazolil-CH2--N=CH-N=CH-Hasonló módon állítottuk elő az -alábbi vegyületeket:

42. számú közbenső termék: N-(4-amino-6--hidroxi-5-pirimidinil)-N- {(4-fluor-fenil) metil] -N’- [l-benzil-4-piperidil] -tio-karbamid, olvadáspontja: 192,9°C;

43. számú közbenső termék: 4-[ [ [ (4-amino--6-hidroxi-5-pirimidinil) - [ (4-fluor-fenil)metil] amino] -tioxo-metil] - amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter; és

12

44. számú közbenső termék: 4- [ [ [4- [ [ (2,4- 55 -dimetil-fenil) metil] -amino] -5-pirimidinil] amino-tioxo-metil] amirio] - -1 -piperidin-karbonsav-et il-észter.

7. példa

N- [4- [ [ ( 4-Fluor-feni I ) met il] amino] -5 - 60 -pirimidinil] -l-benzil-4-piperidil-ecetsav-amid (45. számú közbenső termék) előállítása

52,4 rész l-benzil-4-piperidil-ecetsav hidroklorid, 38,7 rész 4,5-diamino - N4-[(4-fluor- 65 -feni 1 )metil] pirimidin és 765 rész foszfor-oxi-