199138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo /a,d/ cikloheptének aza-származékai és az új származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
199138 dattal meglúgosítjuk. Rózsaszín olaj válik ki. A szerves anyagot kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük. Nagymennyiségű hexánból szenes derítéssel átkristályosítva 151 —152°C-on olvadó terméket kapunk. VI. példa 8-Klór-6,l 1 -dihldro-l 1 -(4-piperidil idén )-5 H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin A) 8-Klór-6,l 1-dihidro-l l-( 1 -ciano-4-piperidilidén )-5 H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin 16,2 g (0,05 mól), a 3 326 924 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 8-klór-6,11-dihidro-11(1 -metil-4-piperidilidén) -5.H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin 300 ml száraz benzollal készült oldatához 6,4 g cián-bromid 75 ml benzollal készült oldatát adjuk. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át (kb. 20 óra) keverjük. Az oldatot szűrjük és a szürletett vákuumban kis térfogatra bepároíjuk. A terméket petroléterrel vagy hexán hozzáadásával teljesen kicsapjuk, szűrjük, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 15 g (89%) 140— 142°C-on olvadó anyagot kapunk. Elemi analízis a C20H18N3C1 összegképletre: számított: C: 71,53%; H 5,40%; N: 12,51%; talált: C: 71,73%; H: 5,43%; N: 12,27%. B) 8-Klór-6,l 1-dihidro-l 1-(4-piperidil idén )-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin 14 g az A) részben kapott N-ciano-vegyület 60 ml tömény sósavval, 600 ml jégecettei és 400 ml vízzel készült oldatát 20 órán át keverés közben forraljuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk, és ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. Az anyagot néhányszor kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel vagy hexánnal eldörzsöljük, így 11,5 g (93%) 149— 151°C-on olvadó vegyületet kapunk. Hexánból való átkristályosítás után a termék 150— 151°C-on olvad. VII. példa 5,4 g (0,0175 mól) 8-fluor-11 -( 1 -metil-4-piperidilidén) -6,1 l-dihidro-5H-benzo[5,6] - ciklohepta [1,2-b] piridin és 3,6 ml (2,61 g, 0,026 mól) trietil-amin 60 ml toluollal készült oldatához 80°C-on lassan 8,5 ml (9,65 g, 0,089 mól) etil-klór-formiátot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd szénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítva és pentánból kristályosítva 4,10 g (0,011 mól) 8-fluor-6,l 1-dihidro-l 1 -( 1 -etoxi-karbonil-4-piperidilidén) -5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridint kapunk 63%-os hozammal. Op. 113— 115°C. 10 17 Analóg eljárással ennek a 8-fluor-11 -( 1 - -etoxi-karbonil-4-piperidilidén) vegyűletnek a 8-klór, 8-bróm, (op. 151 —152°C) 8,9-diklór, (op. 132— 134°C) 9-klór (op. 140—145°C) és 9-fluor (op. 112—114°C), valamint 8,9- -difluor (op. 102—104°C) megfelelőit állíthatjuk elő. VIII. példa 3,6 g (0,0098 mól) 8-fluor-6,ll-dihidro-1 l-(l-etoxi-karbonil-4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin 50 ml etanol: :víz 1:1 eleggyel készült oldatát 66 órán át forraljuk. A reakcióelegyet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradék szilárd anyagot aceton és etilacetát elegyével mossuk, így 2,76g (0,0094 mól). 8-fluor-11 - (4-piperidilidén) -6,11 -dihidro-5ü-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridint kapunk. Op. 133,5—134,5°C. Hasonló módon eljárva ennek a 8-fluor-11- (4-piperidilidén) vegyűletnek a 8-klór, 8-bróm (op. 146—148°C),8,9-diklór (op. 150— 152°C), 9-klór (op. 134—135°C) és 9-fluor (op. 138—140°C) megfelelőt állíthatjuk elő. A 8,9-difluor-analóg 120—122°C-on olvad. IX. példa 0,5 g (1,25 mmól) (l-etoxi-karbonil-4- -piperidinil ) - [3-/2- (3-klór-fenil ) -etil/-2-piridinil] -metanon-hidroklorid (amelyet a megfelelő l-metil-4-piperidinil-vegyületből etil-klór-formiáttal állítunk elő) 1,5 ml trifluor-metánszulfonsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet jéggel és vízzel hígítjuk, bárium-karbonáttal semlegesítjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 8-klór-6,l 1-dihidro-l 1 - (etoxi-karbonil-4-piperidilidén) -5H-benzo [5,6] - ciklohepta [ 1,2-b] piridint kapunk. A 8-klór-6,l 1-dihidro-l 1-(4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridint is előállíthatjuk a fenti eljárással, ha az (1-etoxi-karbonil-4-piperidilidén)- [3-/2-(3-klór-fenil)' -etil/-2-piridinil] -metanon-hidrokloridot (4- -piperidinil) - [3-/2- (3-klór-fenil) -etil/-2-piridinil]-metanonnal helyettesítjük. X. példa 6,11-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin 50,0 g (0,145 mól) 1 -metil-4-piperidinil)- [3- (2-fenil-etil) -2-piridinil] -metanon-hidrokloridnak 100 ml (5,0 mól) tetrahidrofuránnal készült oldatához —35°C-on 1 óra hoszszat bórtrifluoridot vezetünk keresztül. A reakcióelegyet —35°C-on állni hagyjuk, amíg vékonyreteg-kromatografálás alapján a reakció befejeződik. Az elegyet jeges vízzel mossuk, majd nátrium-hidroxid-oldattal 10 pH-értékre állítjuk. A cím szerinti vegyületet etil-acetáttal extraháljuk, majd bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, és az 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
